Tratamento de estenose aórtica grave com tavi transfemoral com ou sem angiograma coronariano durante a elaboração de diagnóstico (Tavi puro) (PURETAVI)

Este estudo tem como objetivo avaliar se uma via Tavi sem angiografia coronariana prévia não é inferior a uma via Tavi convencional, na qual a angiografia coronariana rotineira com ou sem revascularização é incluída, em pacientes com estenose aórtica significativa que não experimentam classificação angina típica típica como CCS 3 ou superior.

Hypothesis: For patients with significant aortic stenosis who do not experience typical angina pectoris classified as CCS 3 or higher, omitting a coronary angiography prior to or during transfemoral TAVI is non-inferior to a traditional diagnostic work-up, including coronary angiography and, if deemed necessary based on angiography results, revascularization, for the composite endpoint of all-cause death, spontaneous or periprocedural Infarto do miocárdio, revascularização urgente durante hospitalização não planejada, readmissão para insuficiência cardíaca, lesão renal aguda, maiores, com risco de vida ou sangramento incapacitante, complicações vasculares principais ou qualquer derrame em 12 meses de acompanhamento.

Terminais primários

Endpoint de segurança primária:

• Composto de morte por todas as causas, infarto do miocárdio espontâneo ou periprocedural, revascularização urgente durante hospitalização não planejada, readmissão para insuficiência cardíaca, lesão renal aguda, major ou com risco de vida ou desabiliação de sangramento, complicação vascular major ou qualquer derrame a 12 meses, acompanhamento de 12 meses
• Infarto espontâneo do miocárdio, definido como ocorrendo antes ou> 72 h após o procedimento cardíaco invasivo. É definido de acordo com as recomendações atuais de diretrizes:
• Detection of rise and/or fall of cardiac biomarkers (preferably troponin) with at least 1 value above the 99th percentile URL, together with the evidence of myocardial ischemia with at least 1 of the following: (i) Symptoms of ischemia, (ii) ECG changes indicative of new ischemia (new ST-T changes or new left bundle branch block), (iii) new pathological Q-waves in at least 2 contiguous leads, (iv) evidência de imagem de uma nova perda de miocárdio viável ou nova anormalidade do movimento da parede, (v) identificação de um trombo intracoronário por angiografia ou autópsia
• Sudden, unexpected cardiac death or aborted cardiac death, involving cardiac arrest, often with symptoms suggestive of myocardial ischaemia, but death occurring before blood samples could be obtained, or at a time before the appearance of cardiac biomarkers in the blood and accompanied by at least 1 of the following: i) Presumably new ST elevation, ii) New LBBB, iii) Evidence of fresh thrombus by coronary angiography e/ou em autópsia
• Achados patológicos de um mi20
• O infarto do miocárdio periprocedural durante o procedimento TAVI, definido de acordo com as definições VARC-3. CK-MB is the preferred biomarker in accordance with VARC-3, with an increase of ≥10 times the 99th percentile URL or ≥5 times the 99th percentile URL along with ancillary criteria (i.e.new acute electrocardiographic signs, evidence of loss of viable myocardium or regional wall motion abnormalities at echocardiogram, angiographic evidence suggestive of ischaemia) to Defina PMI após Tavi. Nos casos em que as medições de CK-MB não estão disponíveis, os limiares de corte da CTN são considerados sugestivos do PMI relacionado à TAVI quando há um aumento ≥70 vezes o URL do 99º percentil ou ≥35 vezes o URL do 99º percentil, juntamente com os critérios Ancilares.21
• Revascularização urgente durante a hospitalização não planejada, definida como revascularização durante a admissão para síndrome coronariana aguda, que abrange pacientes com STEMI, NSTEMI e angina instável.22
• Evento de insuficiência cardíaca, definida como qualquer hospitalização não planejada ou contato do médico não planejado devido a uma nova ou agravada de insuficiência cardíaca com base nos sintomas e sinais de insuficiência cardíaca com confirmação por testes de diagnóstico e necessidade de tratamento usando terapias intravenosas ou mecânicas de insuficiência cardíaca.21
• Lesão renal aguda, definida como aumento da creatinina sérica para 150%<(1,5x ou mais, aumento em comparação com a linha de base) ou aumento de ≥0,3 mg/dL (≥26,4 mmol/L) ou produção de urina <0,5 ml/kg/h para> 6 horas ou necessidade de hemodilialsia21

• Maior ou com risco de vida ou incapacitante sangramento, definido de acordo com os critérios de consórcio de pesquisa acadêmica (BARC), classificados como

  1. Com risco de vida ou incapacitante sangramento:

     1. Sangramento fatal (barc tipo 5) ou
     2. Sangramento em um órgão crítico, como intracraniano, intraespinal, intra -ocular ou pericárdico que exige pericardiocentese, ou intramuscular com síndrome do compartimento (Barc tipo 3b e 3c) ou
     3. Sangramento causando choque hipovolêmico ou hipotensão grave que requer vasopressores ou cirurgia (barc tipo 3b) ou
     4. Fonte aberta de sangramento com queda na hemoglobina> 5 g/dL ou sangue inteiro ou transfusão de glóbulos vermelhos (hemácias)> 4 unidades (Barc tipo 3b)

  2. Grande Sangramento (Barc Tipo 3A):

     1. Sangramento evidente associado a uma queda no nível de hemoglobina de pelo menos 3,0 g/dL ou exigindo transfusão de duas ou três unidades de sangue inteiro/RBC, ou requer cirurgia e
     2. Não atende aos critérios de risco de vida ou desativar sangramento
• Principais complicações vasculares, definidas como um dos seguintes: 21
• Dissecção aórtica ou ruptura aórtica
• Vascular (arterial or venous) injury (perforation, rupture, dissection, stenosis, ischaemia, arterial or venous thrombosis including pulmonary embolism, arteriovenous fistula, pseudoaneurysm, haematoma, retroperitoneal haematoma, infection) or compartment syndrome resulting in death, VARC type 2 or higher grade bleeding, limb or visceral isquemia, ou comprometimento neurológico irreversível
• Embolização distal (não cerebral) de uma fonte vascular resultando em morte, amputação, membro ou isquemia visceral, ou dano irreversível do órgão final n não planejado intervenção endovascular ou cirúrgica, resultando em morte, inseguro, tipo 2 de gravação de lixo ou iscairiamento do limite, o leme-rei, o lemeamento, o lenço de limpeza ou a isqueira, o IRREMERENTIONENTIONENTIOGEM, o IRREMERENTIONTIONTIOGEM, o Irre-S-Irrevers.
• Falha no dispositivo de fechamento, resultando em morte, sangramento de grau Tipo 2 ou superior VARC ou isquemia visceral ou isquemia visceral ou comprometimento neurológico irreversível.
• Derrame isquêmico

Início agudo de sinais ou sintomas neurológicos focais em conformidade com um território vascular focal ou multifocal dentro do cérebro, medula espinhal ou retina (neuroarc tipo 1A ou 1ah) e cumprindo um dos seguintes critérios:

• Sinais ou sintomas durando ≥24 h ou até a morte, com patologia ou evidência de neuroimagem de infarto do SNC, ou ausência de outras causas aparentes

• Sintomas durando <24 h, com patologia ou confirmação de neuroimagem do infarto do SNC no território vascular correspondente ‡

  • Onceto agudo de sinais ou sintomas neurológicos devido ao sangramento intracraniano de hemorragia intracraniana de hemorragia intracerebral ou subaracnóideo não devido a trauma (tipos de neuroarc 1b ou 1c)
  • AVC, não especificado, aparecimento agudo de sinais ou sintomas neurológicos que persistem ≥24 h ou até a morte, mas sem neuroimagem ou evidências de patologia suficientes a serem classificadas (neuroarc tipo 1D)

Endpoint secundário e exploratório

• Composto de morte por todas as causas, infarto do miocárdio espontâneo ou periprocedural, revascularização urgente durante hospitalização não planejada, readmissão para insuficiência cardíaca, lesão renal aguda, major ou com risco de vida ou desabiliação de sangramento, complicação vascular grave ou derrame no acompanhamento de 24 meses
• Componentes individuais do endpoint primário no acompanhamento de 6 meses
• Mudança na classe angina pela angina do CCS entre a linha de base e o acompanhamento de 6 meses.
• Mudança na classe funcional da New York Heart Association (I, II, III ou IV) entre a linha de base e o acompanhamento de 6 meses.
• EQ-5D-5L Alteração entre a linha de base e 6 meses de acompanhamento.
• Questionário de Cardiomiopatia da Cidade do Kansas (KCCQ) Alteração entre a linha de base e o acompanhamento de 6 meses.
• Qualquer revascularização em 12 meses de acompanhamento
• Componentes individuais do endpoint primário no acompanhamento de 12 meses.
• Mudança na classe angina pela angina do CCS entre a linha de base e o acompanhamento de 12 meses.
• Mudança na classe funcional da Associação do Coração de Nova York (I, II, III ou IV) entre a linha de base e o acompanhamento de 12 meses.
• EQ-5D-5L Alteração entre a linha de base e 12 meses de acompanhamento.
• Alteração do KCCQ entre a linha de base e 12 meses de acompanhamento
• Componentes individuais do endpoint primário no acompanhamento de 24 meses.
• Qualquer revascularização no acompanhamento de 24 meses
• Mudança na classe angina pela angina do CCS entre a linha de base e o acompanhamento de 24 meses.
• Mudança na classe funcional da Associação do Coração de Nova York (I, II, III ou IV) entre a linha de base e o acompanhamento de 24 meses.
• EQ-5D-5L Alteração entre a linha de base e o acompanhamento de 24 meses.
• Alteração do KCCQ entre a linha de base e o acompanhamento de 24 meses.

Critérios de inclusão

• O paciente tem mais de 18 anos com grave, conforme considerado para TAVI por uma equipe cardíaca multidisciplinar.
• O paciente é candidato a Tavi transfemoral, conforme os padrões locais e as diretrizes atuais.

O paciente está disposto e capaz de dar consentimento por escrito para participar do julgamento e confirmado para poder participar das visitas esperadas de acompanhamento.

Os critérios de exclusão -pacientes tinham um angiograma coronariano com ou sem PCI e/ou TC coronariana e/ou CRM nos últimos 5 anos.

• PCI principal esquerda na história médica
• O paciente tem CCS de 3 ou mais.
• O paciente tem fração de ejeção ventricular esquerda <30%.
• Pacientes nos quais o TAVI através do acesso femoral é ad priori não é possível com base na avaliação clínica ou no histórico médico
• O paciente foi tratado para infarto agudo do miocárdio dentro de 30 dias antes da randomização.
• O paciente tem uma cirurgia de coração aberto planejado.
• O paciente tem uma expectativa de vida inferior a 1 ano devido a outra doença não cardíaca grave.
• O paciente está participando de outro estudo clínico com um produto de investigação que ainda não concluiu o período de acompanhamento.
• O paciente recebeu tratamento anterior para implantação ou substituição da válvula aórtica.
• Paciente do sexo feminino que está grávida no momento da inclusão.

A coleta de dados de garantia de qualidade e gerenciamento de dados será realizada por meio de um formulário de relatório de caso eletrônico (ECRF). O investigador ou um membro autorizado da equipe de pesquisa assinará eletronicamente todos os ECRFs concluídos usando uma assinatura eletrônica, com uma senha fornecida pelo Centro de Gerenciamento de Dados no início do estudo. Todos os dados do paciente serão pseudonimizados para garantir a confidencialidade, o que significa que apenas o centro de inscrição terá acesso a informações pessoais. Cada sujeito será identificado por um código que não contém elementos que levam à identificação direta do paciente. No caso de uma violação de segurança de dados, o Diretor de Proteção de Dados será imediatamente informado e as autoridades relevantes serão notificadas com base na gravidade da violação. Além disso, a violação será documentada internamente e medidas preventivas serão implementadas. O gerenciamento de dados clínicos seguirá os procedimentos estabelecidos de limpeza de dados, aplicando dados e dados do ECRF de outras fontes (por exemplo, ICA, ECGs). Os programas de computador apropriados serão executados para verificar a precisão do banco de dados, e o investigador será consultado sobre quaisquer dados incompletos, inconsistentes ou ausentes. Os regulamentos do GDPR serão seguidos.

Procedimento de inscrição Antes da inscrição na investigação clínica, todos os pacientes serão avaliados pelo médico para alcançar os critérios de inclusão geral. Isso inclui a revisão da imagem da TC para confirmar a elegibilidade para o procedimento TAVI. O consentimento informado para a coleta de dados médicos pessoais deve ser obtido do paciente antes da inscrição. Um paciente é considerado inscrito no estudo se houver total conformidade com os critérios de exclusão e de exclusão e forneceu consentimento por escrito.

Medicamentos concomitantes Os medicamentos concomitantes durante a internação e os acompanhamentos hospitalares estão a critério do investigador e serão aplicados de acordo com o padrão de atendimento.

Pré-procedimento em cada centro de tratamento participante, todos os pacientes que aparecem durante a fase de recrutamento que atendem aos critérios de inclusão geral serão documentados com o auxílio de um formulário de triagem. Os critérios de inclusão/exclusão serão nesta forma, resultando em uma decisão sobre a participação do estudo.

Um consentimento informado por escrito assinado deve ser obtido para todos os pacientes que são candidatos em potencial antes da inscrição provisória. Além disso, as seguintes avaliações devem ser concluídas para todos os sujeitos inscritos antes do procedimento. Se uma das avaliações a seguir for considerada padrão de atendimento (SOC), é permitido que elas sejam executadas antes da inscrição:

• História médica
• Dados demográficos
• Registro de medicamentos

• Questionários de saúde

  o EQ-5D-5L

  O KCCQ

  o nihss

  o MRS

• Testes de laboratório (Troponinas ou CK, CK-MB)
• ECG e ecocardiografia
• Somente os pacientes serão incluídos e randomizados, que são considerados clinicamente elegíveis para TAVI através de acesso transfemoral com base em considerações clínicas.

Randomização: O processo de randomização será integrado ao sistema ECRF. Uma vez que o investigador confirma os critérios de elegibilidade e o consentimento informado, a randomização é desencadeada, atribuindo aos participantes o grupo experimental (omissão da angiografia coronária antes ou durante a TAVI, a menos que a suspeita de potencialmente revascularização da estenose indicadora do tronco principal esquerdo com base no TAVI-CT); ou o grupo controle (angiografia coronariana com ou sem PCI antes do TAVI). A randomização será realizada usando randomização bloqueada com tamanhos de blocos variados aleatoriamente e estratificada por idade (≤80 vs.> 80 anos), status do diabetes e região.

Procedimento e método de diagnóstico A cronograma de visitas descrevendo os dados coletados da triagem até a conclusão da visita de acompanhamento de 24 meses, a menos que o sujeito retire o consentimento. Na investigação clínica, o procedimento de investigação para o tratamento de estenose aórtica grave consiste em tavi transfemoral com ou sem angiografia coronariana antes do procedimento. Recomenda-se PCI, de acordo com as diretrizes atuais, para lesões significativas localizadas nos segmentos proximais a médios das principais artérias coronárias. Os detalhes do PCI devem seguir as práticas locais também em termos de site de acesso, procedimentos encenados ou ad hoc, tempo, hospitalização, avaliação da lesão, preparação da lesão, terapias antiplaquetárias, etc. TAVI transfemoral serão feitas em ambos os grupos de acordo com a prática local. Os detalhes do procedimento devem seguir a prática local em termos de site de acesso secundário, orientação para punção, ritmo, hospitalização etc.

Visita de alta Procedimento pós-procedimento, os sujeitos serão monitorados hospitalares conforme o padrão de atendimento até a alta. Antes da alta, o medicamento atualmente em uso será documentado. Quaisquer eventos adversos e deficiências de dispositivos que ocorrem do procedimento através da alta hospitalar serão registrados.

Visitas de acompanhamento As visitas de acompanhamento hospitalar ocorrerão aos 6 meses (183 ± 30 dias), 12 meses (365 ± 30 dias) e 24 meses (730 ± 30 dias), com todos os prazos referenciados a partir da data do procedimento.

Em cada visita de acompanhamento, os pacientes concluirão quatro questionários de saúde: o nível de 5 dimensões 5 (EQ-5D-5L), o Questionário de Cardiomiopatia da Cidade do Kansas (KCCQ), a escala de AVC do NIH (NIHSS) e a escala de classificação modificada (MRS). A medicação em uso no momento da visita de acompanhamento será documentada. Finalmente, serão relatadas quaisquer eventos adversos e deficiências de dispositivos que ocorram durante o acompanhamento pós-procedimento. Um ECG e ecocardiografia podem ser realizados a critério dos operadores.

Visitas de acompanhamento não programadas O estudo documentará todas as visitas de assuntos até a saída do estudo. As visitas não programadas podem ocorrer em qualquer ponto durante a investigação, conforme necessário, por práticas do local, ou por exemplo, para avaliar possíveis eventos adversos e/ou alterações na medicação. Essas visitas não programadas devem ser registradas no EDC e as seguintes avaliações/procedimentos devem ser documentadas: exame físico, mudança de medicamento, evento adverso, deficiência de dispositivo e desvio de protocolo.

Registro de segurança e relatórios de todos os eventos adversos graves (SAEs) relacionados ou não ao procedimento de índice ou ao uso do dispositivo de estudo, bem como aos EAs que ocorrem durante o curso do estudo relacionado ao procedimento de índice ou uso do dispositivo de investigação, devem ser totalmente registrados e relatados do investigador ao representante do patrocinador. Todos os eventos relatados devem ser registrados a partir do momento em que o paciente está inscrito no estudo.

Organização de Estudo

1. Comitê Executivo O papel do Comitê Executivo consiste nos membros que originaram a idéia do estudo e assumiram papéis líderes no design do protocolo. Os membros do Comitê Executivo são os primeiros consultores a patrocinar em relação ao estudo da configuração e perguntas relacionadas à medicina.

2. Comitê de direção

   O Comitê Diretor deste julgamento será composto pelo Comitê Executivo, o metodologista/estatístico do julgamento, bem como o principal investigador principal de todos os países participantes. O Comitê Diretor deixará a supervisão da conduta do estudo e se reunirá regularmente. As responsabilidades específicas do Comitê Diretor são:

   • Revisão periódica do progresso do estudo
   • Para tomar medidas para reduzir os desvios do protocolo
   • Para revisar dados em intervalos regulares ao longo do estudo

   • Revise o feedback do CEC e DMC

     3. Comitê de Eventos Clínicos Um Comitê de Evento Clínico Independente (CEC) será estabelecido antes do início da inscrição de pacientes no estudo. O CEC será composto por pelo menos três membros, com experiência persistente que são nem participantes ou diretamente envolvidos na conduta do estudo. Todos os eventos serão julgados por um Comitê de Eventos Clínicos Independentes (CEC). Os dados sobre os eventos adversos que pertencem ao ponto de extremidade primária (MACE) serão fornecidos ao CEC oportunamente após a ocorrência. Todas as críticas ficarão cegadas. Cada membro da CEC analisa o caso em uma primeira etapa sozinha para uma discussão possível subsequente (escrita, telefone ou/e pessoal) para buscar consenso. Os ECRFs especiais para MACE e (s) foram desenvolvidos para coletar informações detalhadas. Uma primeira decisão, se o evento puder ser julgado à CT/ICA for tomado pelos principais investigadores do local clínico. O papel do CEC é, portanto, confirmar ou rejeitar as decisões dos principais investigadores objetivamente.

   Como base para as decisões, os membros da CEC receberão um relatório que inclui o seguinte:

   -Summary de todos os Aes que podem ser uma maça

   • Detalhes do Mace ECRF
   • Detalhes para ativar a adjudicação e a lista de decisões Se (s) AE, a MACE pode ser julgada à ICA/CT como já pré-decidida pelo investigador principal.

   Para definir as responsabilidades exatas do CEC, uma carta entre os membros do patrocinador e da CEC será criada e assinada por todas as partes envolvidas.

4. Comitê independente de monitoramento de dados (DMC/DSMB) Um comitê de monitoramento de dados (DMC) será estabelecido antes do início da inscrição. O DMC é composto por pelo menos três membros com experiência pertinente que não são participantes ou diretamente envolvidos na conduta do julgamento.

A responsabilidade do DMC é avaliar os dados de segurança durante o curso do estudo e aconselhar o patrocinador sobre a segurança contínua do estudo para garantir o bem -estar dos participantes atuais e os que ainda estão a serem inscritos, bem como a validade contínua e o mérito científico do julgamento. Para isso, o DMC se reunirá regularmente para revisar dados acumulados de estudo, os pontos de extremidade críticos do estudo. Após cada reunião, o DMC pode formular um conselho para patrocinar e comitê executivo sobre a continuação do julgamento. Para definir as responsabilidades exatas do DMC, uma carta entre os membros do patrocinador e o DMC será criada e assinada por todas as partes envolvidas.