Um Estudo Exploratório sobre Biomarcadores Microbianos Associados à Eficácia da Terapia Neoadjuvante

As neoplasias malignas do sistema digestivo estão entre os tipos mais comuns de cancro na China, incluindo principalmente cancro do esófago, cancro gástrico, cancro do pâncreas, cancro do fígado e cancro colorretal. De acordo com os dados de 2024 do Registo Nacional de Cancro divulgados pelo Centro Nacional de Cancro da China (que abrangem uma população de 523 milhões de pessoas), os tumores do sistema digestivo (incluindo cancro colorretal, do fígado, gástrico e do esófago) representam 28,49% de todos os novos casos de cancro e 31,77% do total de mortes relacionadas com cancro no país. Entre estes, os encargos de incidência e mortalidade dos cancros gástrico, do esófago e do fígado são significativamente superiores à média global. A maioria dos pacientes é diagnosticada numa fase avançada, com uma taxa de sobrevivência aos cinco anos inferior a 30%. Isto destaca que as neoplasias malignas do sistema digestivo representam um grande desafio de saúde pública na China, exigindo estudos aprofundados sobre a sua patogénese e o desenvolvimento de novas estratégias de prevenção e tratamento.

Atualmente, a ressecção cirúrgica radical continua a ser a única opção potencialmente curativa para os cancros do sistema digestivo. No entanto, para pacientes com doença localmente avançada ou em fase tardia, a cirurgia por si só tem eficácia limitada. Nos últimos anos, a terapia neoadjuvante baseada em quimioterapia tem sido cada vez mais aplicada na prática clínica para melhorar as taxas de ressecção R0 e a sobrevivência global [4-6]. No entanto, os estudos atuais mostram que a taxa de resposta à terapia neoadjuvante permanece moderada, e existe uma falta de estratégias precisas para identificar subgrupos de pacientes sensíveis à terapia, resultando numa proporção limitada de pacientes que realmente beneficiam.

A microbiota intestinal, como um componente essencial do microecossistema humano, desempenha um papel crítico na iniciação, progressão, metastização e resposta terapêutica do tumor. Dada a localização anatómica dos cancros do sistema digestivo, a microbiota intestinal — sendo uma fonte principal de microorganismos intratumorais — interage intimamente com o microambiente tumoral. Estudos revelaram diferenças marcadas na composição microbiana intestinal entre pacientes com cancro do pâncreas e indivíduos saudáveis, caracterizadas por uma redução significativa de bactérias produtoras de ácidos gordos de cadeia curta (AGCC) e enriquecimento de espécies associadas à inflamação. Além disso, os microrganismos de origem intestinal dentro dos tumores pancreáticos estão intimamente associados à remodelação do microambiente imunitário e à resistência à gemcitabina.

Da mesma forma, os pacientes com cancro gástrico exibem perfis microbianos distintos tanto no fluido gástrico como no tecido tumoral em comparação com controlos saudáveis — por exemplo, enriquecimento de Helicobacter pylori — o que pode influenciar tanto a tumorigénese como a eficácia do tratamento neoadjuvante. No cancro colorretal, Fusobacterium nucleatum e Peptostreptococcus anaerobius estão significativamente enriquecidos em tumores resistentes à imunoterapia, sugerindo um papel fundamental da microbiota intestinal na resistência ao tratamento. No carcinoma hepatocelular, os subtipos microbianos intratumorais estão intimamente ligados à progressão do tumor, e foi demonstrado que Klebsiella pneumoniae promove a hepatocarcinogénese.

No entanto, muitas espécies microbianas-chave e os seus papéis mecanísticos na moldagem do microambiente tumoral dos cancros do sistema digestivo permanecem pouco compreendidos, limitando a aplicação clínica adicional de estratégias como a terapia neoadjuvante nestes pacientes. Portanto, uma investigação mais aprofundada das características microbianas dos tumores do sistema digestivo e da sua correlação com a resposta terapêutica neoadjuvante tem grande significado clínico, particularmente para identificar biomarcadores baseados no microbioma que prevejam a eficácia terapêutica e permitam a seleção das populações candidatas ótimas.

Em resumo, concebemos um estudo exploratório prospetivo para investigar as características microbianas e os alvos funcionais dos cancros do sistema digestivo, com o objetivo de desenvolver e validar preliminarmente um modelo preditivo para identificar subgrupos de pacientes que possam beneficiar da terapia neoadjuvante. Este estudo procura descobrir biomarcadores associados ao microbioma preditivos da eficácia do tratamento e expandir o âmbito de aplicação clínica da terapia neoadjuvante nas neoplasias malignas do sistema digestivo.