Uno Studio Esplorativo sui Biomarcatori Microbici Associati all'Efficacia della Terapia Neoadiuvante

I tumori maligni dell'apparato digerente sono tra i tipi di cancro più comuni in Cina, comprendendo principalmente il cancro esofageo, il cancro gastrico, il cancro pancreatico, il cancro epatico e il cancro colorettale. Secondo i dati del Registro Nazionale dei Tumori 2024 rilasciati dal Centro Nazionale dei Tumori della Cina (che copre una popolazione di 523 milioni), i tumori dell'apparato digerente (inclusi i tumori colorettali, epatici, gastrici ed esofagei) rappresentano il 28,49% di tutti i nuovi casi di cancro e il 31,77% dei decessi totali correlati al cancro nel paese. Tra questi, l'incidenza e il carico di mortalità dei tumori gastrici, esofagei ed epatici sono significativamente superiori alla media globale. La maggior parte dei pazienti viene diagnosticata in uno stadio avanzato, con un tasso di sopravvivenza a cinque anni inferiore al 30%. Ciò evidenzia che i tumori maligni dell'apparato digerente rappresentano una sfida importante per la salute pubblica in Cina, rendendo necessari studi approfonditi sulla loro patogenesi e lo sviluppo di nuove strategie di prevenzione e trattamento.

Attualmente, la resezione chirurgica radicale rimane l'unica opzione potenzialmente curativa per i tumori dell'apparato digerente. Tuttavia, per i pazienti con malattia localmente avanzata o in stadio avanzato, la sola chirurgia offre un'efficacia limitata. Negli ultimi anni, la terapia neoadiuvante basata sulla chemioterapia è stata sempre più applicata nella pratica clinica per migliorare i tassi di resezione R0 e la sopravvivenza globale [4-6]. Tuttavia, gli studi attuali mostrano che il tasso di risposta alla terapia neoadiuvante rimane modesto, e mancano strategie precise per identificare sottogruppi di pazienti sensibili alla terapia, con la conseguenza che solo una proporzione limitata di pazienti ne trae effettivo beneficio.

Il microbiota intestinale, come componente essenziale del microecosistema umano, svolge un ruolo critico nell'insorgenza, nella progressione, nella metastasi e nella risposta terapeutica dei tumori. Data la localizzazione anatomica dei tumori dell'apparato digerente, il microbiota intestinale – essendo una fonte principale di microrganismi intratumorali – interagisce strettamente con il microambiente tumorale. Gli studi hanno rivelato marcate differenze nella composizione del microbiota intestinale tra i pazienti con cancro pancreatico e gli individui sani, caratterizzate da una significativa riduzione dei batteri produttori di acidi grassi a catena corta (SCFA) e da un arricchimento di specie associate all'infiammazione. Inoltre, i microrganismi di origine intestinale all'interno dei tumori pancreatici sono strettamente associati al rimodellamento del microambiente immunitario e alla resistenza alla gemcitabina.

Analogamente, i pazienti con cancro gastrico mostrano profili microbici distinti sia nel fluido gastrico che nel tessuto tumorale rispetto ai controlli sani – ad esempio, l'arricchimento di Helicobacter pylori – che possono influenzare sia la tumorigenesi che l'efficacia del trattamento neoadiuvante. Nel cancro colorettale, Fusobacterium nucleatum e Peptostreptococcus anaerobius sono significativamente arricchiti nei tumori resistenti all'immunoterapia, suggerendo un ruolo chiave del microbiota intestinale nella resistenza al trattamento. Nel carcinoma epatocellulare, i sottotipi microbici intratumorali sono strettamente legati alla progressione del tumore, ed è stato dimostrato che Klebsiella pneumoniae promuove l'epatocarcinogenesi.

Tuttavia, molte specie microbiche chiave e i loro ruoli meccanicistici nel plasmare il microambiente tumorale dei tumori dell'apparato digerente rimangono poco compresi, limitando l'ulteriore applicazione clinica di strategie come la terapia neoadiuvante in questi pazienti. Pertanto, un'indagine più approfondita sulle caratteristiche microbiche dei tumori dell'apparato digerente e sulla loro correlazione con la risposta terapeutica neoadiuvante è di grande importanza clinica, in particolare per identificare biomarcatori basati sul microbioma che predicano l'efficacia terapeutica e consentono la selezione delle popolazioni candidate ottimali.

In sintesi, abbiamo progettato uno studio prospettico esplorativo per indagare le caratteristiche microbiche e i target funzionali dei tumori dell'apparato digerente, con l'obiettivo di sviluppare e convalidare preliminarmente un modello predittivo per identificare sottogruppi di pazienti che potrebbero beneficiare della terapia neoadiuvante. Questo studio mira a scoprire biomarcatori associati al microbioma predittivi dell'efficacia del trattamento e ad ampliare l'ambito di applicazione clinica della terapia neoadiuvante nei tumori maligni dell'apparato digerente.