Badanie eksploracyjne dotyczące biomarkerów mikrobiologicznych związanych z efektywnością terapii neoadjuvant

Nowotwory układu pokarmowego należą do najczęstszych rodzajów nowotworów w Chinach, obejmując przede wszystkim raka przełyku, raka żołądka, raka trzustki, raka wątroby oraz raka jelita grubego. Według danych z 2024 roku z Narodowego Rejestru Nowotworów, opublikowanych przez Narodowe Centrum Nowotworów w Chinach (obejmujących populację 523 milionów), guzy układu pokarmowego (w tym rak jelita grubego, wątroby, żołądka i przełyku) stanowią 28,49% wszystkich nowych przypadków nowotworów oraz 31,77% ogólnej liczby zgonów związanych z nowotworami w kraju. Wśród nich obciążenie zachorowalnością i śmiertelnością z powodu raka żołądka, przełyku i wątroby jest znacznie wyższe niż średnia światowa. Większość pacjentów jest diagnozowana w zaawansowanym stadium, z pięcioletnim wskaźnikiem przeżycia poniżej 30%. Podkreśla to, że nowotwory układu pokarmowego stanowią poważne wyzwanie dla zdrowia publicznego w Chinach, wymagając dogłębnych badań nad ich patogenezą oraz opracowania nowych strategii profilaktyki i leczenia.

Obecnie radykalna resekcja chirurgiczna pozostaje jedyną potencjalnie leczącą opcją w przypadku nowotworów układu pokarmowego. Jednak u pacjentów z miejscowo zaawansowaną lub późną chorobą samo leczenie chirurgiczne daje ograniczone efekty. W ostatnich latach terapia neoadiuwantowa oparta na chemioterapii jest coraz częściej stosowana w praktyce klinicznej w celu poprawy wskaźników resekcji R0 oraz ogólnego przeżycia [4-6]. Niemniej jednak obecne badania pokazują, że odsetek odpowiedzi na terapię neoadiuwantową pozostaje umiarkowany, a brak jest precyzyjnych strategii identyfikacji podgrup pacjentów wrażliwych na leczenie, co skutkuje ograniczoną liczbą pacjentów, którzy faktycznie odnoszą korzyści.

Mikrobiota jelitowa, będąca istotnym składnikiem ludzkiego mikroekosystemu, odgrywa kluczową rolę w inicjacji, progresji, przerzutach i odpowiedzi na leczenie nowotworów. Biorąc pod uwagę anatomiczną lokalizację nowotworów układu pokarmowego, mikrobiota jelitowa – będąca głównym źródłem mikroorganizmów wewnątrzguza – ściśle oddziałuje z mikrośrodowiskiem guza. Badania wykazały znaczne różnice w składzie mikrobiomu jelitowego między pacjentami z rakiem trzustki a osobami zdrowymi, charakteryzujące się znacznym zmniejszeniem liczby bakterii produkujących krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFA) oraz zwiększeniem ilości gatunków związanych ze stanem zapalnym. Ponadto mikroorganizmy pochodzenia jelitowego w obrębie guzów trzustki są ściśle powiązane z przebudową mikrośrodowiska immunologicznego oraz opornością na gemcytabinę.

Podobnie pacjenci z rakiem żołądka wykazują odmienne profile mikrobiologiczne zarówno w płynie żołądkowym, jak i tkance guza w porównaniu ze zdrowymi osobami kontrolnymi – na przykład zwiększenie ilości Helicobacter pylori – co może wpływać zarówno na kancerogenezę, jak i skuteczność leczenia neoadiuwantowego. W przypadku raka jelita grubego, Fusobacterium nucleatum i Peptostreptococcus anaerobius są znacząco zwiększone w guzach opornych na immunoterapię, co sugeruje kluczową rolę mikrobiomu jelitowego w oporności na leczenie. W raku wątrobowokomórkowym podtypy mikroorganizmów wewnątrzguza są ściśle związane z progresją guza, a wykazano, że Klebsiella pneumoniae sprzyja hepatokancerogenezie.

Jednak wiele kluczowych gatunków mikroorganizmów i ich mechanistyczne role w kształtowaniu mikrośrodowiska guza nowotworów układu pokarmowego pozostają słabo poznane, co ogranicza dalsze zastosowanie kliniczne strategii takich jak terapia neoadiuwantowa u tych pacjentów. Dlatego głębsze zbadanie cech mikrobiologicznych guzów układu pokarmowego oraz ich korelacji z odpowiedzią na terapię neoadiuwantową ma duże znaczenie kliniczne, szczególnie w celu identyfikacji biomarkerów opartych na mikrobiomie, które przewidują skuteczność leczenia i umożliwiają wybór optymalnej populacji kandydatów.

Podsumowując, zaprojektowaliśmy prospektywne badanie eksploracyjne w celu zbadania cech mikrobiologicznych i celów funkcjonalnych nowotworów układu pokarmowego, mając na celu opracowanie i wstępne walidację modelu predykcyjnego identyfikującego podgrupy pacjentów, które prawdopodobnie odniosą korzyści z terapii neoadiuwantowej. Badanie to ma na celu odkrycie biomarkerów związanych z mikrobiomem, które przewidują skuteczność leczenia, oraz poszerzenie zakresu klinicznego zastosowania terapii neoadiuwantowej w nowotworach układu pokarmowego.