Estudo de Fase II de Amivantamab Mais Monoquimioterapia em Doentes com NSCLC Não Aptos para Platina com Mutações de Inserção no Exão 20 do EGFR. (AMICUTE)

Critérios de Inclusão:

• Consentimento informado por escrito;
• Paciente do sexo masculino ou feminino com idade ≥18 anos;
• Carcinoma do pulmão de células não pequenas (CPCNP) não escamoso, estadio IV ou recidivante, confirmado histológica ou citologicamente, com mutação de inserção no exão 20 do EGFR;
• Sem tratamento sistémico prévio;
• Inapto para quimioterapia à base de platina; Inapto para platina é definido por um valor de taxa de filtração glomerular (TFG) inferior a 50 ml/min/SC (superfície corporal) 1.73 m2 (ou um valor de CCR <50 ml/min) ou idade ≥80 anos, presença de perturbações neurológicas ou hipersensibilidade à platina.
• Pelo menos uma doença radiológica mensurável de acordo com os critérios RECIST versão 1.1;
• Pacientes com metástases cerebrais são elegíveis se forem assintomáticos e estáveis (i.e. sem evidência de progressão por imagem durante pelo menos duas semanas antes da primeira dose do tratamento do ensaio e sem deterioração de quaisquer sintomas neurológicos);
• Estado de desempenho 0-2 (ECOG PS);
• Conformidade do paciente com os procedimentos do ensaio;
• Função medular adequada (ANC ≥ 1.5x109/L, plaquetas ≥75x109/L, hemoglobina >9 g/dl);
• Função hepática adequada (Bilirrubina total ≤1.5 x LSN; sujeitos com síndrome de Gilbert podem ser inscritos se a bilirrubina conjugada estiver dentro dos limites normais, transaminases não mais do que 3xLSN/<5xLSN na presença de metástases hepáticas);
• Nível normal de fosfatase alcalina e creatinina sérica <1.5 x LSN e depuração de creatinina >45 mL/min medida ou calculada; consultar Apêndice --Fórmula de Cockcroft-Gault para Depuração de creatinina estimada 12 Os pacientes devem estar a usar medidas contraceptivas adequadas, não devem estar a amamentar, até 7 meses após a última dose, e devem ter um teste de gravidez negativo (soro ou urina) antes da primeira dose do medicamento do estudo (dentro de 72 horas) e devem concordar com testes de gravidez adicionais de soro ou urina durante o estudo; ou as pacientes do sexo feminino devem ter evidência de não potencial procriador ao cumprir um dos seguintes critérios no rastreio: Pós-menopausa definida como idade superior a 50 anos e amenorreia durante pelo menos 12 meses após cessação de todos os tratamentos hormonais exógenos; Mulheres com menos de 50 anos seriam consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorreicas durante 12 meses ou mais após cessação de tratamentos hormonais exógenos e com níveis de hormona luteinizante (LH) e hormona folículo-estimulante (FSH) na faixa pós-menopáusica para a instituição.

Um participante deve ser um dos seguintes:

• Sem potencial procriador
• Com potencial procriador e a praticar abstinência verdadeira durante todo o período do estudo, incluindo até 6 meses após a administração da última dose do tratamento do estudo
• Com potencial procriador e a praticar 2 métodos de contraceção, incluindo 1 método altamente eficaz independente do utilizador e um segundo método (exemplos de métodos de contraceção altamente eficazes estão na secção 9.6: Orientação Contraceptiva e Recolha de Informação sobre Gravidez).

Um participante deve concordar em não doar óvulos (ovócitos) para fins de reprodução assistida durante o estudo e durante 6 meses após receber a última dose do tratamento do estudo.

Um participante deve usar preservativo ao envolver-se em qualquer atividade que permita a passagem de ejaculado para outra pessoa durante o estudo e durante 6 meses após receber a última dose do tratamento do estudo. Um participante que é sexualmente ativo com um parceiro com potencial procriador deve concordar em usar um preservativo com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida e o seu parceiro também deve estar a praticar um método de contraceção altamente eficaz (ou seja, uso estabelecido de métodos de contraceção hormonais orais, injetados ou implantados; colocação de um dispositivo intrauterino [DIU] ou sistema intrauterino libertador de hormonas [SIUH]).

Se o participante for vasectomizado, ainda deve usar preservativo (com ou sem espermicida) para prevenção da passagem de exposição através da ejaculação, mas o seu parceiro não é obrigado a usar contraceção.

Um participante deve concordar em não doar esperma para fins de reprodução durante o estudo e durante um mínimo de 6 meses após receber a última dose do tratamento do estudo.

Nota: Se o potencial procriador mudar após o início do estudo (por exemplo, participante com potencial procriador que não é heterossexualmente ativo torna-se ativo, participante pré-menarca experiencia menarca) o participante deve iniciar controlo de natalidade, conforme descrito acima.

Critérios de Exclusão:

• Doença hepática infeciosa não controlada;
• Antigénio de superfície da hepatite B (vírus da hepatite B [VHB]) positivo (HBsAg) Nota: participantes com história prévia de VHB demonstrada por anticorpo do núcleo da hepatite B positivo são elegíveis se tiverem no Rastreio 1) HBsAg negativo e 2) ADN do VHB (carga viral) abaixo do limite inferior de quantificação, conforme teste local. Sujeitos com HBsAg positivo devido a vacinação recente são elegíveis se o ADN do VHB (carga viral) estiver abaixo do limite inferior de quantificação, conforme teste local.
• Anticorpo da hepatite C positivo (anti-VHC). Nota: participantes com história prévia de VHC, que completaram tratamento antiviral e têm subsequentemente ARN do VHC documentado abaixo do limite inferior de quantificação por teste local são elegíveis.
• O participante é positivo para o vírus da imunodeficiência humana (VIH), com 1 ou mais dos seguintes:

A receber TARV que pode interferir com o tratamento do estudo (consultar o promotor para revisão da medicação antes da inscrição) Contagem de CD4 <350 no rastreio Infeção oportunista definidora de SIDA dentro de 6 meses do início do rastreio Não concordar em iniciar TARV e estar em TARV>4 semanas mais ter carga viral do VIH <400 cópias/mL no final do período de 4 semanas (para garantir que o TARV é tolerado e o VIH controlado).

-O participante tem doença cardiovascular ativa incluindo, mas não limitada a: Um histórico médico de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar dentro de 1 mês antes da randomização ou qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes da randomização: enfarte do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral, ataque isquémico transitório, bypass arterial coronário/periférico, ou qualquer síndrome coronária aguda. Tromboses clinicamente não significativas, como trombo associado a cateter não obstrutivo, embolia pulmonar incidental ou assintomática, não são excludentes.

• Hipertensão não controlada (persistente): pressão arterial sistólica >160 mm Hg; pressão arterial diastólica >100 mm Hg.
• Insuficiência cardíaca congestiva (ICC), definida como classe III-IV da Associação de Nova Iorque do Coração (NYHA) ou hospitalização por ICC (qualquer classe NYHA; consultar Apêndice 6: Critérios da Associação de Nova Iorque do Coração) dentro de 6 meses da randomização.
• O participante tem uma doença não controlada, incluindo mas não limitada a:

Diabetes não controlado Infeção em curso ou ativa (inclui infeção que requer tratamento com terapia antimicrobiana [os participantes serão obrigados a completar antibióticos 1 semana antes de iniciar o tratamento do estudo] ou infeção viral diagnosticada ou suspeita.

Diátese hemorrágica ativa Oxigenação prejudicada que requer suplementação contínua de oxigénio Doença psiquiátrica, situação social, ou quaisquer outras circunstâncias que limitem a conformidade com os requisitos do estudo Qualquer condição oftalmológica que seja clinicamente instável

• Ausência de lesões mensuráveis;
• Radioterapia concomitante;
• Tratamento prévio com quaisquer ITK direcionados a EGFR Exon20ins;
• Metástases cerebrais sintomáticas ou que requerem terapia imediatamente ou meningite carcinomatosa. Sujeitos com metástases cerebrais assintomáticas e estáveis ou tratadas podem participar;

• O participante tem malignidade concomitante ou prévia além da doença em estudo. As seguintes exceções requerem consulta com o Monitor Médico:

  1. Carcinoma da bexiga não invasivo do músculo (CBNIM) tratado nos últimos 24 meses que é considerado completamente curado.
  2. Carcinoma da pele (não melanoma ou melanoma) tratado nos últimos 24 meses que é considerado completamente curado.
  3. Carcinoma cervical não invasivo tratado nos últimos 24 meses que é considerado completamente curado.
• O participante teve cirurgia maior excluindo colocação de acesso vascular ou biópsia tumoral, ou teve lesão traumática significativa dentro de 4 semanas antes da randomização, ou não terá recuperado totalmente da cirurgia, ou tem cirurgia planeada durante o tempo em que o participante é esperado participar no estudo.

Nota: Participantes com procedimentos cirúrgicos planeados a serem realizados sob anestesia local podem participar.

• História de fibrose intersticial ou doença pulmonar intersticial grau 3 ou 4 extensa disseminada/bilateral ou presença conhecida; incluindo história de pneumonite, pneumonite de hipersensibilidade, pneumonia intersticial, doença pulmonar intersticial, bronquiolite obliterante e fibrose pulmonar;
• Qualquer evidência de doenças sistémicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada e diátese hemorrágica ativa; ou infeção ativa incluindo hepatite B, hepatite C e vírus da imunodeficiência humana (VIH);
• Gravidez ou mulher a amamentar;
• Outra doença grave ou condição médica potencialmente interferente com o estudo.