Studio di Fase II su Amivantamab più Monochemioterapia in Pazienti con NSCLC non Idonei al Platino e Mutazioni di Inserzione dell'esone 20 di EGFR. (AMICUTE)

Criteri di inclusione:

• Consenso informato scritto;
• Paziente di sesso maschile o femminile di età ≥18 anni;
• Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) non squamoso in stadio IV o recidivante, confermato istologicamente o citologicamente, con mutazione di inserzione nell'esone 20 di EGFR;
• Nessun precedente trattamento sistemico;
• Non idoneo per chemioterapia a base di platino; Non idoneo per platino è definito da un valore di filtrazione glomerulare (GFR) inferiore a 50 ml/min/BSA (superficie corporea) 1,73 m2 (o un valore di CCR <50 ml/min) o età ≥80 anni, presenza di disturbi neurologici o ipersensibilità al platino.
• Almeno una malattia misurabile radiologicamente secondo i criteri RECIST versione 1.1;
• I pazienti con metastasi cerebrali sono eleggibili se sono asintomatici e stabili (cioè senza evidenza di progressione all'imaging per almeno due settimane prima della prima dose del trattamento sperimentale e senza peggioramento di qualsiasi sintomo neurologico);
• Performance status 0-2 (ECOG PS);
• Conformità del paziente alle procedure sperimentali;
• Funzione midollare adeguata (ANC ≥ 1,5x109/L, piastrine ≥75x109/L, emoglobina >9 g/dl);
• Funzione epatica adeguata (Bilirubina totale ≤1,5 x ULN; soggetti con sindrome di Gilbert possono essere arruolati se la bilirubina coniugata è entro i limiti normali, transaminasi non più di 3xULN/<5xULN in presenza di metastasi epatiche);
• Livello normale di fosfatasi alcalina e creatinina sierica <1,5 x ULN e clearance della creatinina >45 mL/min misurata o calcolata; fare riferimento all'Appendice --Formula di Cockcroft-Gault per la clearance stimata della creatinina 12 I pazienti devono utilizzare adeguate misure contraccettive, non devono allattare, fino a 7 mesi dopo l'ultima dose, e devono avere un test di gravidanza negativo (sierico o urinario) prima della prima dose del farmaco dello studio (entro 72 ore) e devono acconsentire a ulteriori test di gravidanza sierici o urinari durante lo studio; oppure le pazienti di sesso femminile devono avere evidenza di non potenziale procreativo soddisfacendo uno dei seguenti criteri allo screening: Post-menopausa definita come età superiore a 50 anni e amenorroica per almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni; Donne sotto i 50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono amenorroiche da 12 mesi o più dopo la cessazione di trattamenti ormonali esogeni e con livelli di ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo post-menopausale per l'istituzione.

Un partecipante deve essere uno dei seguenti:

• Non in età fertile
• In età fertile e pratica una vera astinenza durante l'intero periodo dello studio, incluso fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale
• In età fertile e pratica 2 metodi contraccettivi, incluso 1 metodo altamente efficace indipendente dall'utente e un secondo metodo (esempi di metodi contraccettivi altamente efficaci sono nella sezione 9.6: Guida Contraccettiva e Raccolta di Informazioni sulla Gravidanza).

Un partecipante deve acconsentire a non donare ovociti (ova, oociti) per scopi di riproduzione assistita durante lo studio e per 6 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del trattamento sperimentale.

Un partecipante deve indossare un preservativo quando si impegna in qualsiasi attività che consenta il passaggio di eiaculato a un'altra persona durante lo studio e per 6 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del trattamento sperimentale. Un partecipante che è sessualmente attivo con un partner in età fertile deve acconsentire a utilizzare un preservativo con schiuma/gel/pellicola/crema/supposto spermicida e il partner deve anche praticare un metodo contraccettivo altamente efficace (cioè, uso consolidato di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati; posizionamento di un dispositivo intrauterino [IUD] o sistema intrauterino a rilascio ormonale [IUS]).

Se il partecipante è vasectomizzato, deve comunque utilizzare un preservativo (con o senza spermicida) per prevenire il passaggio di esposizione attraverso l'eiaculazione, ma al partner non è richiesto di utilizzare contraccezione.

Un partecipante deve acconsentire a non donare sperma per scopi di riproduzione durante lo studio e per un minimo di 6 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del trattamento sperimentale.

Nota: Se il potenziale procreativo cambia dopo l'inizio dello studio (ad esempio, un partecipante in età fertile che non è eterosessualmente attivo diventa attivo, un partecipante premenarcale sperimenta il menarca) il partecipante deve iniziare la contraccezione, come descritto sopra.

Criteri di esclusione:

• Malattia epatica infettiva non controllata;
• Antigene di superficie dell'epatite B (virus dell'epatite B [HBV]) positivo (HBsAg) Nota: i partecipanti con una storia precedente di HBV dimostrata da anticorpo anti-core dell'epatite B positivo sono eleggibili se hanno allo Screening 1) HBsAg negativo e 2) DNA dell'HBV (carica virale) al di sotto del limite inferiore di quantificazione, secondo test locali. Soggetti con HBsAg positivo a causa di recente vaccinazione sono eleggibili se il DNA dell'HBV (carica virale) è al di sotto del limite inferiore di quantificazione, secondo test locali.
• Anticorpo dell'epatite C positivo (anti-HCV). Nota: i partecipanti con una storia precedente di HCV, che hanno completato il trattamento antivirale e hanno successivamente documentato RNA dell'HCV al di sotto del limite inferiore di quantificazione secondo test locali sono eleggibili.
• Il partecipante è positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), con 1 o più dei seguenti:

Riceve ART che può interferire con il trattamento dello studio (consultare lo sponsor per la revisione del farmaco prima dell'arruolamento) Conteggio CD4 <350 allo screening Infezione opportunistica definente AIDS entro 6 mesi dall'inizio dello screening Non acconsente a iniziare ART e essere in ART>4 settimane più avere carica virale dell'HIV <400 copie/mL alla fine del periodo di 4 settimane (per garantire che l'ART sia tollerato e l'HIV controllato).

-Il partecipante ha una malattia cardiovascolare attiva inclusa, ma non limitata a: Una storia medica di trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 1 mese prima della randomizzazione o uno dei seguenti entro 6 mesi prima della randomizzazione: infarto miocardico, angina instabile, ictus, attacco ischemico transitorio, bypass arterioso coronarico/periferico, o qualsiasi sindrome coronarica acuta. Trombosi clinicamente non significativa, come trombo associato a catetere non ostruttivo, embolia polmonare incidentale o asintomatica, non sono motivo di esclusione.

• Ipertensione non controllata (persistente): pressione sanguigna sistolica >160 mm Hg; pressione sanguigna diastolica >100 mm Hg.
• Insufficienza cardiaca congestizia (CHF), definita come classe III-IV della New York Heart Association (NYHA) o ospedalizzazione per CHF (qualsiasi classe NYHA; fare riferimento all'Appendice 6: Criteri della New York Heart Association) entro 6 mesi dalla randomizzazione.
• Il partecipante ha una malattia non controllata, inclusa ma non limitata a:

Diabete non controllato Infezione in corso o attiva (include infezione che richiede trattamento con terapia antimicrobica [i partecipanti dovranno completare gli antibiotici 1 settimana prima di iniziare il trattamento dello studio] o infezione virale diagnosticata o sospetta.

Diatresi emorragica attiva Ossigenazione compromessa che richiede supplementazione continua di ossigeno Malattia psichiatrica, situazione sociale o qualsiasi altra circostanza che limiti la conformità ai requisiti dello studio Qualsiasi condizione oftalmologica clinicamente instabile

• Assenza di lesioni misurabili;
• Radioterapia concomitante;
• Trattamento precedente con qualsiasi TKI mirato a EGFR Exon20ins;
• Metastasi cerebrali sintomatiche o che richiedono immediata terapia o meningite carcinomatosa. Soggetti con metastasi cerebrali asintomatiche e stabili o trattate possono partecipare;

• Il partecipante ha una neoplasia concomitante o precedente diversa dalla malattia in studio. Le seguenti eccezioni richiedono consultazione con il Monitor Medico:

  1. Carcinoma vescicale non muscolo-invasivo (NMIBC) trattato negli ultimi 24 mesi considerato completamente guarito.
  2. Carcinoma cutaneo (non melanoma o melanoma) trattato negli ultimi 24 mesi considerato completamente guarito.
  3. Carcinoma cervicale non invasivo trattato negli ultimi 24 mesi considerato completamente guarito.
• Il partecipante ha subito un intervento chirurgico maggiore escluso il posizionamento di accesso vascolare o biopsia tumorale, o ha avuto un trauma significativo entro 4 settimane prima della randomizzazione, o non si è completamente ripreso dall'intervento chirurgico, o ha un intervento chirurgico programmato durante il periodo in cui il partecipante dovrebbe partecipare allo studio.

Nota: I partecipanti con procedure chirurgiche programmate da eseguire in anestesia locale possono partecipare.

• Storia di fibrosi interstiziale o malattia polmonare interstiziale diffusa/bilaterale estesa o presenza nota di Grado 3 o 4 inclusa una storia di polmonite, polmonite da ipersensibilità, polmonite interstiziale, malattia polmonare interstiziale, bronchiolite obliterante e fibrosi polmonare;
• Qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o non controllate, inclusa ipertensione non controllata e diatesi emorragiche attive; o infezione attiva inclusa epatite B, epatite C e virus dell'immunodeficienza umana (HIV);
• Gravidanza o donna che allatta;
• Altra malattia grave o condizione medica potenzialmente interferente con lo studio.