Combinação de Mitoxantrona Lipossomal e Etoposide, Dexametasona, Pegaspargase e Golidocitinib (MEPL-G) no Tratamento da Linfo-Histiocitose Hemofagocítica Associada ao Linfoma de Células NK/T (NKTCL-HLH)

O linfoma extranodal de células NK/T (NKTCL) é um linfoma não Hodgkin agressivo associado ao vírus Epstein-Barr (EBV) com incidência particularmente elevada na Ásia, especialmente no sul da China, onde representa 10%-15% de todos os linfomas malignos. O NKTCL em estágio inicial pode atingir uma taxa de sobrevivência a longo prazo de 80% com radioterapia combinada com quimioterapia baseada em pegaspargase. No entanto, o NKTCL avançado e recidivante/refratário tem um prognóstico sombrio, com sobrevivência a longo prazo abaixo de 40%. Uma complicação grave é a linfohistiocitose hemofagocítica (HLH), que se desenvolve em 10%-20% dos doentes e leva a um curso clínico extremamente agressivo, com sobrevivência mediana inferior a 2 meses e sobrevivência global aos 6 meses de apenas 23%.

Patogenicamente, a infeção por EBV induz uma ativação imunitária anormal através das vias JAK/STAT e NF-κB, desencadeando uma tempestade de citocinas caracterizada por elevação de IFN-γ, TNF-α, IL-6 e IL-10. Esta desregulação imunitária, combinada com função citotóxica comprometida, impulsiona tanto a linfomagênese como a progressão da HLH. Os tratamentos atuais continuam insatisfatórios. Os regimes tradicionais direcionados à HLH não conseguem controlar o linfoma subjacente, enquanto a quimioterapia convencional para linfoma mostra eficácia limitada e má tolerância devido à resistência multifármaco e disfunção orgânica.

Recentemente, agentes direcionados surgiram como estratégias promissoras. O golidocitinib, um inibidor altamente seletivo de JAK1, bloqueia eficazmente a sinalização JAK1-STAT3, suprime o crescimento tumoral impulsionado pelo EBV e mitiga as tempestades de citocinas. Demonstrou atividade antitumoral encorajadora em NKTCL recidivante/refratário. Entretanto, a mitoxantrona lipossómica melhora o direcionamento tumoral e reduz a cardiotoxicidade, com taxas de resposta objetiva de 50%-60% no NKTCL. A etoposida, a metilprednisolona e a pegaspargase fornecem ainda efeitos sinérgicos antilinfoma e anti-inflamatórios.

O nosso grupo de investigação acumulou ampla experiência em NKTCL e NKTCL-HLH, validando regimes de combinação eficazes e apoiando a racionalidade de combinar estratégias antilinfoma e anti-HLH. Portanto, este estudo concebeu o regime inovador MEPL-G (mitoxantrona lipossómica, etoposida, metilprednisolona, pegaspargase, golidocitinib) para doentes com NKTCL-HLH. Este regime visa controlar rapidamente a HLH, erradicar o linfoma, melhorar a segurança e tolerância e, em última análise, prolongar a sobrevivência, abordando a necessidade médica urgente não atendida desta população de alto risco.