T-DXd versus THP para câncer de mama precoce HER2 positivo de médio risco

Critérios de inclusão:

1. Mulher, idade ≥18 anos na randomização
2. Participantes com HER2 positivo invasivo e não tratado avaliado localmente (IHC 3+ ou ISH+) de acordo com as diretrizes ASCO-CAP (Wolff et al 2018), no máximo 6 semanas antes do registro
3. Estágio clínico na apresentação (com base na mamografia ou avaliação de ressonância magnética da mama): cT2 (>2cm, ≤5cm), cN0, M0 conforme determinado pelo sistema de estadiamento AJCC, 8ª edição (Hortobagyi et al 2017).
4. Consentimento informado por escrito: Capaz de dar consentimento informado assinado que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado e neste protocolo.
5. FEVE ≥ 50% nos 28 dias anteriores à randomização
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0-1

7. Função adequada dos órgãos e da medula óssea nos 14 dias anteriores à randomização, conforme descrito: Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3; Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL; Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mm3; Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3×ULN; Bilirrubina total ≤ 1,5×ULN; Albumina sérica ≥ 2,5 g/dL; CrCL ≥ 30 mL/min conforme determinado por Cockcroft Gault (usando o peso corporal real). Razão normalizada internacional ou tempo de protrombina e tempo de tromboplastina parcial ou tempo de tromboplastina parcial ativada ≤ 1,5 × LSN. Todos os parâmetros devem ser os resultados mais recentes disponíveis.

   Nota: A transfusão (glóbulos vermelhos ou plaquetas) ou administração de G-CSF não é permitida nos 14 dias anteriores ao dia em que a função da medula óssea é avaliada, ou em qualquer momento após este dia e antes de C1D1.

8. Período de suspensão do tratamento adequado antes da randomização, definido como: Cirurgia de grande porte ≥ 4 semanas; Radioterapia incluindo radioterapia estereotáxica paliativa no tórax ≥ 4 semanas; Radioterapia estereotáxica paliativa para outras áreas anatômicas, incluindo radiação cerebral total (ver Critério de exclusão 2) ≥ 2 semanas; Quimioterapia anticâncer [imunoterapia (terapia não baseada em anticorpos)], terapia com retinóides, terapia hormonal ≥ 3 semanas; Terapia anticâncer baseada em anticorpos ≥ 4 semanas; Agentes direcionados e moléculas pequenas ≥ 2 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais longo; Nitrosoureias ou mitomicina C ≥ 6 semanas; TKIs aprovados para tratamento de NSCLC ≥ 1 semana; Cloroquina/Hidroxicloroquina ≥ 14 dias; Terapia de reinfusão de ascite concentrada e livre de células (CART), shunt peritoneal ou drenagem de derrame pleural, ascite ou derrame pericárdico ≥2 semanas antes da avaliação de triagem.

9. Evidência de estado pós-menopausa ou teste sérico de gravidez negativo para mulheres com potencial para engravidar que são sexualmente ativas com um parceiro masculino não esterilizado. Para mulheres com potencial para engravidar, um resultado negativo para teste de gravidez sérico (o teste deve ter uma sensibilidade de pelo menos 25 mUI/mL) deve estar disponível na consulta de triagem e teste de gravidez de beta-gonadotrofina coriônica humana (β-HCG) na urina antes de cada administração do tratamento do estudo.

   Mulheres com potencial para engravidar são definidas como aquelas que não são cirurgicamente estéreis (isto é, submetidas a salpingectomia bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia completa) ou pós-menopausa. As mulheres serão consideradas na pós-menopausa se estiverem amenorreicas há 12 meses sem uma causa médica alternativa.

10. As participantes do sexo feminino não devem doar ou recuperar para uso próprio óvulos desde o momento da inscrição e durante todo o período de tratamento do estudo, e por pelo menos 7 meses após a administração final do medicamento do estudo. Eles devem evitar amamentar durante esse período. A preservação dos óvulos pode ser considerada antes da inscrição neste estudo.

Critérios de exclusão:

1. Câncer de mama não operável, incluindo câncer de mama inflamatório
2. Qualquer história anterior de câncer de mama invasivo

3. Múltiplas malignidades primárias dentro de 3 anos, com exceção de

   • câncer de pele não melanoma adequadamente ressecado
   • doença in situ tratada curativamente
   • outros tumores sólidos tratados curativamente
4. Qualquer evidência de doença metastática existente (confirmada por tomografia computadorizada de tórax/abdômen, cintilografia óssea ou outros métodos de acordo com a prática clínica
5. Tratamento prévio ou concomitante com agentes citotóxicos por qualquer motivo (exceto motivos não oncológicos)
6. Tratamento simultâneo com outros medicamentos experimentais e participação em outro ensaio clínico com qualquer medicamento experimental nos 30 dias anteriores à entrada no estudo
7. Comorbidade grave e relevante que interagiria com a aplicação de agentes citotóxicos ou a participação no estudo/função orgânica inadequada
8. Razões que indicam risco de má conformidade
9. Mulher com potencial para engravidar definida como uma mulher fisiologicamente capaz de engravidar e que não usa métodos contraceptivos altamente eficazes durante o tratamento do estudo e por 3 meses após a interrupção do tratamento.
10. Uso de métodos contraceptivos orais (estrogênio e progesterona), transdérmicos, injetáveis ​​ou implantados, bem como terapia de reposição hormonal.
11. Tem abuso de substâncias ou quaisquer outras condições médicas, como condições cardíacas ou psicológicas clinicamente significativas, que podem, na opinião do investigador, interferir na participação do sujeito no estudo clínico ou na avaliação dos resultados do estudo clínico.
12. Pacientes com histórico médico de infarto do miocárdio (IM) nos 6 meses anteriores à randomização, insuficiência cardíaca congestiva (ICC) sintomática (classes II a IV da New York Heart Association), indivíduos com níveis de troponina acima do LSN na triagem (conforme definido pelo fabricante) , e sem quaisquer sintomas relacionados ao miocárdio, devem realizar uma consulta cardiológica antes da inscrição para descartar IM.
13. Prolongamento do intervalo QT corrigido (QTcF) para> 470 mseg (mulheres) com base na média do ECG de 12 derivações em triplicado de triagem.
14. História de prolongamento do intervalo QT associado a outros medicamentos que exigiram a descontinuação desse medicamento, ou qualquer medicamento concomitante atual conhecido por prolongar o intervalo QT e causar TdP.
15. Síndrome do QT longo congênita, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável antes dos 40 anos de idade em parentes de primeiro grau.
16. História de DPI/pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteróides, tem DPI/pneumonite atual ou quando a suspeita de DPI/pneumonite não pode ser descartada por exames de imagem na triagem.

17. Critérios pulmonares:

    • Doenças intercorrentes clinicamente significativas específicas do pulmão, incluindo, entre outras, qualquer doença pulmonar subjacente (por ex. êmbolos pulmonares dentro de três meses após a inscrição no estudo, asma grave, DPOC grave, doença pulmonar restritiva, derrame pleural, etc.)
    • Qualquer doença autoimune, do tecido conjuntivo ou inflamatória (incluindo artrite reumatóide, doença de Sjogren e sarcoidose) onde haja documentação ou suspeita de envolvimento pulmonar no momento da triagem. Detalhes completos do distúrbio devem ser registrados na eCRF dos participantes incluídos no estudo.
    • Pneumonectomia prévia (completa)
18. Infecção não controlada que requer antibióticos intravenosos, antivirais ou antifúngicos.
19. Imunodeficiência primária ativa, infecção conhecida não controlada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ativa ou hepatite B ativa (antígeno de superfície do vírus da hepatite B ou anticorpo central do vírus da hepatite B positivo, na triagem) ou infecção C. Pacientes positivos para anticorpos contra hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA do HCV. Os indivíduos devem ser testados para HIV antes da inscrição, se exigido pelos regulamentos locais ou pelo conselho de revisão institucional (IRB)/comitê de ética (CE).

20. Recebimento de vacina viva atenuada (mRNA e vacinas adenovirais deficientes em replicação não são consideradas vacinas vivas atenuadas) dentro de 30 dias antes da primeira dose de trastuzumabe deruxtecano ou tratamento padrão THP.

    Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva durante o estudo e até 30 dias após a última dose de ME.

21. Tem toxicidades não resolvidas de terapia anticâncer anterior, definidas como toxicidades (exceto alopecia) ainda não resolvidas para Grau ≤ 1 ou linha de base.

    Nota: Os indivíduos podem ser inscritos com toxicidades crônicas e estáveis ​​de Grau 2 (definidas como nenhuma piora para> Grau 2 por pelo menos 3 meses antes da randomização e tratadas com tratamento padrão) que o investigador considera relacionado à terapia anticâncer anterior, como :

    • Neuropatia induzida por quimioterapia
    • Fadiga

    • Toxicidades residuais de tratamento IO anterior: Endocrinopatias de Grau 1 ou Grau 2 que podem incluir:

      1. Hipotireoidismo/hipertireoidismo
      2. Diabetes tipo 1
      3. Hiperglicemia
      4. Insuficiência adrenal
      5. Adrenalite
      6. Hipopigmentação da pele (vitiligo)
22. Alergia ou hipersensibilidade conhecida ao tratamento do estudo (T-DXd) ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.
23. História de reações graves de hipersensibilidade a outros anticorpos monoclonais.
24. Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando, ou pacientes que planejam engravidar.
25. História de arritmia (contrações ventriculares prematuras multifocais, bigeminismo, trigeminismo, taquicardia ventricular), que é sintomática ou requer tratamento (CTCAE Grau 3), fibrilação atrial sintomática ou não controlada apesar do tratamento, ou taquicardia ventricular sustentada assintomática. Participantes com fibrilação atrial controlada por medicação ou arritmias controladas por marca-passos podem ser permitidos mediante discussão com o Médico do Estudo.