Um Estudo Clínico de Fase II/III para Avaliar HLX22 em Combinação com HLX87 como Tratamento de Primeira Linha em Doentes com Cancro da Mama Recorrente ou Metastático HER2-Positivo

Critérios de Inclusão:

• 1. Compreender integralmente o conteúdo do estudo, o processo e as possíveis reações adversas antes do estudo, e assinar o formulário de consentimento informado (FCI); participar voluntariamente no estudo; ser capaz de completar o estudo conforme os requisitos do protocolo; 2. Idade ≥ 18 anos no momento da assinatura do FCI, masculino ou feminino; 3. Cancro da mama confirmado histopatologicamente que cumpra os seguintes critérios:

  1. Cancro da mama avançado ou metastático.
  2. HER2-positivo determinado pelo laboratório central, definido como IHC 3+, ou IHC 2+ e ISH+.

  3. Recetor hormonal HR positivo ou negativo (incluindo recetor de estrogénio [RE] e recetor de progesterona [RP]) determinado pelo laboratório central Nota: De acordo com as diretrizes da American Society of Clinical Oncology e do College of American Pathologists, HR-positivo é definido como: coloração RE e/ou RP em ≥ 1% dos núcleos das células tumorais; HR-negativo é definido como: coloração RE em < 1% dos núcleos das células tumorais e coloração RP em < 1% dos núcleos das células tumorais.

     Os sujeitos devem fornecer tecidos tumorais recolhidos no momento ou após a ocorrência da doença localmente avançada ou metastática (recomendado que seja dentro de 6 meses antes da assinatura do FCI e no momento ou após a ocorrência da doença localmente avançada ou metastática) para a deteção dos níveis de expressão de HER2 e HR; se tecidos tumorais anteriores não estiverem disponíveis, é necessário obter tecidos tumorais para teste.

  4. Sem quimioterapia prévia ou terapia direcionada ao HER2 para cancro da mama avançado ou metastático (é permitida 1 linha de terapia endócrina). É permitida terapia neoadjuvante ou adjuvante prévia, mas o intervalo livre de doença desde a conclusão do tratamento até ao diagnóstico da doença avançada ou metastática deve ser superior a 6 meses.

  5. Pelo menos uma lesão mensurável avaliada por imagem central de acordo com RECIST v1.1, que não tenha recebido qualquer tratamento local incluindo radioterapia (lesões localizadas em áreas que previamente foram submetidas a radioterapia podem ser selecionadas como lesão-alvo se for confirmada progressão). As lesões-alvo não devem consistir apenas em metástases cerebrais ou metástases ósseas.

  6. É necessário um período de washout se o sujeito tiver recebido previamente os seguintes tratamentos antes da randomização:

  1. Cirurgia: período de washout de ≥ 4 semanas após o fim da cirurgia;
  2. Radioterapia (incluindo radioterapia estereotáxica paliativa no tórax): ≥ 4 semanas (radioterapia estereotáxica paliativa noutros locais: ≥ 2 semanas);
  3. Terapia hormonal: ≥ 3 semanas;
  4. Imunoterapia (imunoterapia não baseada em anticorpos): ≥ 3 semanas;
  5. Cloroquina/hidroxicloroquina: ≥ 14 dias
  6. Fármacos direcionados de pequena molécula: ≥ 2 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) 7. Pontuação do estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group dentro de 7 dias antes da primeira dose dos fármacos do estudo: 0-1.

  8. Expectativa de vida ≥ 12 semanas. 9. Antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) (-) e anticorpo do núcleo da hepatite B (HBcAb) (-). No caso de HBsAg (+) ou HBcAb (+), o ácido desoxirribonucleico do vírus da hepatite B (ADN-VHB) deve ser < 2500 cópias/mL, 500 UI/mL, ou dentro do intervalo de referência do local do estudo.

  10. Anticorpo VHC (-); no caso de anticorpo VHC (+), é necessário um teste VHC-ARN negativo para inclusão. Pacientes com coinfecção por hepatite B e C (positivos para HBsAg ou HBcAb, e positivos para anticorpo VHC) não são permitidos para inclusão.

  11. Anticorpo VIH (-). 12. Funções orgânicas adequadas conforme definido pelos seguintes critérios (sem transfusões de sangue, ou tratamento com albumina, trombopoietina humana recombinante ou fator estimulante de colónias [CSF] dentro de 14 dias antes da primeira dose dos fármacos do estudo): 13. Mulheres com potencial de procriação devem ter um resultado negativo no teste de gravidez no sangue dentro de 7 dias antes da primeira dose. Mulheres com potencial de procriação e sujeitos masculinos com parceiras com potencial de procriação são obrigados a tomar uma medida contracetiva aprovada medicamente (por exemplo, dispositivo intrauterino, pílulas contracetivas, ou preservativos) durante o período de tratamento do estudo e durante pelo menos 7 meses após a última dose do tratamento do estudo.

Critérios de Exclusão:

• 1. História de segunda malignidade dentro de 3 anos antes da assinatura do FCI, exceto para malignidades em estádio inicial (carcinoma in situ ou tumores de estádio I) que tenham recebido tratamento radical, como cancro da pele não melanoma, carcinoma cervical in situ, cancro da próstata localizado, carcinoma ductal in situ da mama, e carcinoma papilar da tiroide.

  2. Uso prévio de doxorrubicina com uma concentração > 360 mg/m² (ou equivalente); nota: fármacos equivalentes incluem epirrubicina > 720 mg/m², mitoxantrona > 120 mg/m², idarrubicina > 90 mg/m², e doxorrubicina lipossomal ou outras antraciclinas equivalentes a ou excedendo 360 mg/m² de doxorrubicina. Se mais de uma antraciclina for utilizada, a dose cumulativa não deve exceder 360 mg/m² de equivalentes de doxorrubicina.

  3. Tratamento prévio com ADCs incluindo derivados de exatecano que contenham inibidores da topoisomerase I.

  4. Doenças cardiovasculares não controladas ou significativas, incluindo qualquer um dos seguintes:

  1. História de enfarte do miocárdio ou insuficiência cardíaca crónica sintomática (Classe II a IV da New York Heart Association) dentro de 6 meses antes da assinatura do FCI. Se o nível de troponina no rastreio for superior ao intervalo de referência (de acordo com o laboratório local) mas não houver sintomas relacionados com enfarte do miocárdio, deve ser realizada uma consulta de cardiologia antes da primeira dose dos fármacos do estudo para excluir enfarte do miocárdio.
  2. Hipertensão não controlada.
  3. Arritmia não controlada e/ou clinicamente significativa.
  4. QT corrigido usando a fórmula de Fridericia (QTcF) médio > 470 ms para mulheres e > 450 ms para homens, calculado a partir de três ECGs de 12 derivações no rastreio.
  5. História de prolongamento do intervalo QT relacionado com outros medicamentos que exijam descontinuação, ou qualquer medicação concomitante atual conhecida por prolongar o intervalo QT e levar a Torsade de Pointes.
  6. Síndrome de QT longo congénito e história familiar de síndrome de QT longo.
  7. Ecocardiografia: fração de ejeção ventricular esquerda < 55%. 5. Acidentes cerebrovasculares dentro de 6 meses antes da primeira dose dos fármacos do estudo.

  6. História de pneumonite/doença intersticial pulmonar (DIP) (não infeciosa) que exija esteroides, DIP/pneumonite atual, ou DIP/pneumonite suspeita que não possa ser excluída por imagem no rastreio.

  7. Uso de agentes imunossupressores dentro de 14 dias antes da primeira dose dos fármacos do estudo, exceto para uso de glucocorticoides intranasais, glucocorticoides inalados, ou glucocorticoides sistémicos de <10 mg/dia de prednisona/prednisolona ou equivalente.

  8. Doença intercorrente pulmonar clinicamente significativa incluindo, mas não limitada a, qualquer distúrbio pulmonar subjacente (ou seja, embolia pulmonar, asma grave, doença pulmonar obstrutiva crónica grave, doença pulmonar restritiva, derrame pleural significativo, etc., dentro de 3 meses antes da dose), qualquer distúrbio autoimune, do tecido conjuntivo, ou inflamatório (por exemplo, artrite reumatoide, síndrome de Sjögren, sarcoidose, etc.) com envolvimento pulmonar, e/ou ressecção pulmonar prévia.

  9. Infeção ativa que exija antibióticos sistémicos, antivirais, ou antifúngicos dentro de 7 dias antes da primeira dose dos fármacos do estudo.

  10. Presença de compressão da medula espinal ou metástases do sistema nervoso central clinicamente sintomáticas, definidas como não tratadas e sintomáticas, ou que exijam o uso de corticosteroides ou anticonvulsivantes para controlar os sintomas. Pacientes com metástases cerebrais estáveis podem ser incluídos. Pacientes com metástases cerebrais tratadas que já não são sintomáticas e não requerem tratamento com corticosteroides ou anticonvulsivantes podem ser incluídos após recuperação das reações adversas à radioterapia. Se foi realizada radioterapia cerebral total, o intervalo entre o fim da radioterapia e a primeira dose dos fármacos do estudo deve ser de pelo menos 4 semanas.

  11. Toxicidade residual de terapia antitumoral anterior que não tenha resolvido para Grau ≤ 1 conforme NCI-CTCAE V6.0 ou nível basal (exceto alopecia).

Nota: pacientes com toxicidades crónicas e estáveis de Grau 2 (definidas como não terem piorado para ≥ Grau 2 durante pelo menos 3 meses antes da inclusão e terem sido geridas com cuidados médicos padrão) antes da inclusão que sejam consideradas pelo investigador como relacionadas com terapia antitumoral anterior podem ser incluídos; exemplos incluem: neuropatia induzida por quimioterapia, fadiga, e toxicidades residuais de imunoterapia prévia (endocrinopatias de Grau 1 ou 2, que podem incluir hipotiroidismo/hipertiroidismo, diabetes mellitus tipo 1, hiperglicemia, insuficiência adrenal, hipofisite, e hipopigmentação/vitiligo).

12. Presença de tuberculose ativa. 13. Ter recebido tratamento com vacinas vivas atenuadas dentro de 30 dias antes da primeira dose dos fármacos do estudo. Nota: se o paciente tiver sido incluído, vacinas vivas não devem ser administradas durante o estudo e dentro de 30 dias após o último tratamento do estudo.

14. Participação noutros estudos clínicos dentro de 30 dias antes da assinatura do FCI, a menos que o estudo clínico seja observacional (não intervencionista) ou o paciente esteja na fase de seguimento de um estudo intervencionista.

15. História conhecida de reação alérgica grave a preparações proteicas macromoleculares, hipersensibilidade ao ingrediente dos produtos investigacionais, ou hipersensibilidade grave a qualquer excipiente dos fármacos do estudo.

16. História conhecida de abuso de psicotrópicos ou toxicodependência. 17. Mulheres grávidas ou a amamentar. 18. Outros fatores, conforme determinado pelo investigador, que possam resultar em descontinuação prematura do tratamento. Por exemplo, outras condições médicas graves (incluindo doenças mentais) que exijam terapia concomitante, anormalidades laboratoriais graves, fatores familiares ou sociais, e outras condições que possam afetar a segurança dos sujeitos ou a recolha de dados do estudo.