Selinexor combinado com radioterapia de dose reduzida para linfoma de células NK/T extranodal em estádio inicial

O linfoma de células NK/T extranodal (LCREN) é um subtipo distinto de linfoma não-Hodgkin associado ao vírus Epstein-Barr (EBV), que apresenta uma proeminente predileção geográfica com alta incidência na Ásia e América Latina.

Clinicamente, cerca de 70% dos pacientes são diagnosticados com doença em estádio inicial (estádio I-II), e a maioria das lesões está localizada na cavidade nasal e no trato aerodigestivo superior (TADS).

A radioterapia com uma dose padrão de 50-56 Gy é recomendada como tratamento curativo de primeira linha para LCREN precoce nas diretrizes internacionais.

No entanto, a radioterapia de alta dose induz inevitavelmente eventos adversos graves, incluindo mucosite oral, xerostomia, hipotiroidismo e disfagia, que prejudicam severamente a qualidade de vida a longo prazo dos pacientes.

Além disso, a radioterapia isolada permanece insatisfatória devido ao alto risco de recorrência sistémica, que é a principal causa de falência do tratamento.

Acumulam-se evidências preliminares que suportam a descontinuação racional do tratamento para o LCREN precoce.

Investigações anteriores validaram a eficácia e segurança favoráveis do regime de quimioterapia P-GEMOX.

Um estudo retrospetivo multicêntrico incluindo 202 doentes com LCREN precoce demonstrou que 4-6 ciclos de P-GEMOX seguidos de radioterapia de dose padrão alcançaram uma taxa de resposta completa (RC) de 83,2%, com sobrevivência livre de progressão (SLP) de 74,6% e sobrevivência global (SG) de 85,2% aos 3 anos.

Outra coorte retrospetiva de 144 doentes com RC pós-quimioterapia confirmou ainda a viabilidade da radioterapia com dose reduzida: não foram observadas diferenças significativas na SLP e SG entre os grupos ≤50 Gy e >50 Gy, enquanto a mucosite de grau 3-4 foi marcadamente reduzida.

Dados internacionais recentes também verificaram a eficácia a longo prazo da quimioradioterapia com 40 Gy.

A nossa equipa identificou previamente o efeito radiossensibilizador do selinexor in vitro.

Experiências em linhas celulares SNK-6 e YT mostraram que o selinexor aumenta significativamente a radiossensibilidade ao inibir a via de reparo de danos no DNA IRF3-BARD1-BRCA1 e induzir a acumulação de dsRNA.

Com base nestes fundamentos, levantamos a hipótese de que o selinexor combinado com radioterapia de dose reduzida de 40 Gy após quimioterapia de indução com P-GEMOX pode alcançar eficácia não inferior em comparação com a radioterapia convencional de 50-56 Gy, enquanto alivia substancialmente a toxicidade da radioterapia.

Este estudo aplica inovadoramente o inibidor de XPO1 selinexor como radiossensibilizador no LCREN pela primeira vez, estabelece uma estratégia de redução de dose de precisão visando o reparo de danos no DNA, aborda a necessidade clínica não satisfeita de reduzir a toxicidade sem comprometer a eficácia e é altamente viável com dados de suporte pré-clínicos e clínicos sólidos.