Исследование кишечной лихорадки - Salmonella Typhi и Paratyphi Challenge Study
Изучение механизмов и детерминант системного и слизистого иммунитета к Salmonella Typhi и Salmonella Paratyphi A у наивных и ранее подвергавшихся воздействию людей - исследование вызовов и повторений
Брюшной тиф, инфекция, характеризующаяся диареей и сыпью, чаще всего вызывается бактерией Salmonella enterica. После приема зараженной пищи или напитков сальмонеллы сначала попадают в кишечник, а затем в кровоток, откуда они могут заразить другие части тела. Антибиотики используются для уничтожения бактерий, но с увеличением уровня устойчивости к антибиотикам это лечение становится менее эффективным.
Два варианта сальмонеллы, Typhi и Paratyphi, вызывают более 30 миллионов случаев брюшного тифа и более 200 000 смертей в год, в основном в развивающихся странах. В то время как улучшение гигиены и санитарии должно в конечном итоге ликвидировать брюшной тиф, снижение бремени болезни в среднесрочной перспективе достижимо за счет эффективной вакцинации.
Вакцины, которые, вероятно, будут доступны для массовой вакцинации, эффективны только против тех штаммов сальмонелл, которые несут полисахаридный капсульный белок Vi. Штаммы, которые не имеют этих капсульных белков или не имеют капсулы, не пострадают от вакцинации и могут «заполнить» пространство, освобожденное капсулированными штаммами. Действительно, кишечная лихорадка, вызванная S. Paratyphi A, не являющимся переносчиком белка Vi, увеличилась за последнее десятилетие и составляет более половины всех случаев в некоторых районах. Таким образом, важно, чтобы были доступны эффективные вакцины для защиты от инфекции как капсулированной, так и некапсулированной Salmonella enterica. Для разработки таких вакцин нам необходимо полное понимание иммунного ответа человека на оба типа, включая роль иммунитета в кишечнике и кровотоке, иммунный ответ на бактериальные поверхностные белки и роль антител. Насколько велика перекрестная защита между типами брюшнотифозных сальмонелл после естественного заражения или вакцинации, неизвестно, но это имеет решающее значение для разработки вакцины.
Этот проект направлен на заполнение выявленных пробелов в знаниях путем полной характеристики инфекционного процесса и иммунного ответа при кишечной лихорадке.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
В этом исследовании есть две основные группы. Во-первых, группа от 40 до 60 добровольцев, набранных из местного населения и ранее не контактировавших с брюшнотифозной сальмонеллой (часть A); во-вторых, группа из 20-60 добровольцев из числа участников предыдущих исследований с заражением, проведенных Оксфордской группой по вакцинам (часть B).
Участники частей A и B будут случайным образом распределены один к одному, чтобы иметь либо S. Typhi, либо S. Paratyphi. Доза бактерий была определена в ходе предыдущих исследований с заражением, чтобы дать частоту поражения от 60 до 75% у людей, ранее не зараженных брюшнотифозной сальмонеллой. Затем бактерии принимают внутрь в виде напитка с бикарбонатным буфером («проблема»).
В дополнение к этим двум группам будет проведено предварительное исследование с участием от 3 до 10 участников, которые будут выступать в качестве «отрицательного контроля». Они будут принимать бикарбонатный напиток, но им не будут давать S. Typhi или S. Paratyphi. Эта группа не рандомизирована с частью A или B и не является слепой, т.е. участник будет знать, что он не пьет брюшнотифозную сальмонеллу. Участникам предстоят все те же процедуры и исследования, что и в частях A и B, включая эндоскопию с биопсией, ежедневные визиты в течение двухнедельной интенсивной фазы и курс антибиотиков.
Перед испытанием участники (из частей A, B и группы отрицательного контроля) пройдут эндоскопию и биопсию тканей слизистой оболочки кишечника. Эта процедура будет повторена после интенсивной фазы и завершения двухнедельного курса антибиотиков.
После испытания участники будут проверяться исследователями ежедневно в течение как минимум 14 дней. Будут взяты образцы крови, стула, слюны и мочи. Участники, у которых диагностирован брюшной тиф, будут немедленно обработаны антибиотиками, а образцы будут взяты в соответствии с протоколом. Участники, которые не соответствуют критериям кишечной лихорадки, будут лечиться антибиотиками на 14-й день.
Диагноз кишечной лихорадки ставится при наличии любого из следующих признаков:
- Положительная культура крови на S. Typhi или Paratyphi через 72 часа после заражения,
- положительная культура крови на S. Typhi или Paratyphi в течение 72 часов после заражения с одним или несколькими признаками/симптомами кишечной лихорадки,
- стойкие положительные гемокультуры (две или более гемокультуры, взятые с интервалом не менее 4 часов) на S.typhi или Paratyphi в течение 72 часов после заражения, или
- оральная температура ≥ до 38°C, сохраняющаяся в течение 12 часов.
Некоторым участникам из Частей A и B будут предложены необязательные процедуры тестов кишечнорастворимой нити (также называемых Enterotest) и/или беспроводная видеокапсульная эндоскопия (WCE). Участники, давшие согласие на эти процедуры, будут отбираться последовательно до тех пор, пока не будет заполнена квота для каждой группы.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Непригодный
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Oxfordshire
-
Oxford, Oxfordshire, Соединенное Королевство, OX3 7LE
- Oxford Vaccine Group
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- В хорошем состоянии, как установлено анамнезом, физическим осмотром и клиническим заключением следователей.
- Согласиться (по мнению Исследователя) соблюдать все требования исследования, включая способность соблюдать правила личной гигиены и меры инфекционного контроля.
- Согласиться с тем, чтобы его или ее врач общей практики (и/или консультант, если необходимо) был уведомлен об участии в исследовании.
- Дайте согласие на то, чтобы общественное здравоохранение Англии было проинформировано об их участии в исследовании.
- Согласитесь предоставить его или ее близким домашним контактам письменную информацию, информирующую их об участии участников в исследовании и предлагающую им добровольный скрининг на носительство S. Typhi или S. Paratyphi.
- Согласитесь на круглосуточный контакт с исследовательским персоналом в течение четырех недель после заражения и в состоянии гарантировать, что с ними можно связаться по мобильному телефону в течение периода испытания до завершения лечения антибиотиками.
- Иметь доступ в Интернет для заполнения электронного дневника и мониторинга безопасности в режиме реального времени.
- Согласитесь избегать жаропонижающего/противовоспалительного лечения до получения рекомендаций врача-исследователя или в течение как минимум 14 дней после заражения.
- Готовы пройти эндоскопию и биопсию.
Критерий исключения:
- Наличие в анамнезе значительного заболевания органов/систем, которое могло помешать проведению или завершению исследования.
- Имейте любое известное или подозреваемое нарушение иммунной функции, изменение иммунной функции или предшествующее иммунное воздействие, которое может изменить иммунную функцию.
- Умеренная или тяжелая депрессия или тревога в соответствии с госпитальной шкалой тревожности и депрессии при скрининге или испытании, которые исследователи исследования считают клинически значимыми.
- Вес 50 кг или меньше.
- Наличие имплантов или протезов.
- Ранее получали какую-либо вакцину против брюшного тифа
- Любые противопоказания к плановой эндоскопии верхних отделов ЖКТ.
- Более одной эндоскопии верхних отделов желудочно-кишечного тракта, не связанной с исследованием, за последний год.
- Любой, кто длительное время принимает лекарства, которые могут повлиять на отчет о симптомах или интерпретацию результатов исследования.
- Противопоказания к приему ципрофлоксацина, азитромицина, триметоприма/сульфаметоксазола и/или бета-лактамных антибиотиков.
- Участники женского пола, которые беременны или кормят грудью.
- Участники женского пола, которые не желают гарантировать, что они или их партнер используют эффективные средства контрацепции за один месяц до заражения и продолжают делать это до тех пор, пока не будут получены два отрицательных образца стула, как минимум через три недели после завершения лечения антибиотиками.
- Полная, неполная или добровольная работа, предполагающая клиническую или социальную работу с непосредственным контактом с детьми раннего возраста (определяемыми как посещающие дошкольные группы или ясли или в возрасте до 2 лет); клиническая или социальная работа с непосредственным контактом с высокочувствительными пациентами или лицами, у которых брюшной тиф или паратиф может иметь особенно серьезные последствия, например. пожилые или немощные.
- Полная, неполная или добровольная работа, связанная с коммерческой обработкой пищевых продуктов.
- Тесный бытовой контакт с детьми младшего возраста (определяемыми как посещающие дошкольные группы, ясли или в возрасте до 2 лет), лицами с ослабленным иммунитетом, плановыми плановыми хирургическими вмешательствами или другими процедурами, требующими общей анестезии в течение периода исследования. .
- Участники, участвовавшие в другом научном исследовании с использованием исследуемого продукта, который может повлиять на риск заражения брюшным тифом или паратифом или поставить под угрозу целостность исследования в течение 30 дней до включения.
- Обнаружение любых значительно аномальных результатов скрининговых исследований.
- Неспособность выполнить какое-либо из требований исследования.
- Любые другие социальные, психологические проблемы или проблемы со здоровьем, которые, по мнению исследователя, могут подвергнуть участников или их контакты риску из-за участия в исследовании, неблагоприятно повлиять на интерпретацию данных первичных конечных точек или ухудшить способность участника участвовать в исследовании.
- Проживание в стране, эндемичной по кишечной лихорадке, в течение шести месяцев или более.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Фундаментальная наука
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Одинокий
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Активный компаратор: Часть А
Когорта, не зараженная брюшным тифом Salmonella, инфицированная S. Typhi или S. Paratyphi
|
|
|
Активный компаратор: Часть Б
Когорта, ранее зараженная S. Typhi или Paratyphi, повторно заражена либо S. Typhi, либо S. Paratyphi.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Измерьте скорость атаки после заражения S. Typhi или S. Paratyphi A у наивных и ранее оспариваемых лиц.
Временное ограничение: 12 месяцев
|
Основано на клинически и/или микробиологически доказанной брюшной лихорадке.
|
12 месяцев
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Описать клиническую реакцию человека на S. Typhi или S. Paratyphi A у людей, ранее не подвергавшихся воздействию антигена и инфицированных.
Временное ограничение: 12 месяцев
|
Будет использоваться клинический ответ после провокации или повторной провокации с использованием профилей симптомов участников, лабораторных параметров (включая маркеры воспаления, анализ крови, тесты функции печени и результаты микробиологического посева).
|
12 месяцев
|
|
Описать характеристики бактериальной динамики после заражения у ранее не подвергавшихся заражению лиц, включая начало и продолжительность бактериемии, бактериальную нагрузку при постановке диагноза, бактериальную нагрузку в кишечной жидкости и выделение стула.
Временное ограничение: 12 месяцев
|
Микробиологический посев (качественный и количественный) и полимеразная цепная реакция для обнаружения и характеристики S. Typhi или S. Paratyphi A в крови, кале и кишечной жидкости.
|
12 месяцев
|
|
Определить реакцию слизистой оболочки просвета кишечника на заражение S. Typhi и S. Paratyphi.
Временное ограничение: 12 месяцев
|
Воспаление слизистой оболочки, определяемое по (1) макроскопическим проявлениям воспаления слизистой оболочки, наблюдаемым при эндоскопии и эндоскопии с беспроводной видеокапсулой (по оценке опытных эндоскопистов), (2) воспалительным маркерам, таким как кальпротектин и лактоферрин, определяемым в кале и секрете двенадцатиперстной кишки.
|
12 месяцев
|
|
Описать иммунный ответ человека на введение или повторное введение, включая врожденный, гуморальный, клеточно-опосредованный и слизистый ответы.
Временное ограничение: 12 месяцев
|
Оценивается с помощью иммунологических лабораторных анализов, включая количественные и функциональные анализы гуморального (например,
ELISA, иммуноферментный анализ, бактерицидный анализ сыворотки и анализ опсонофагоцитоза), слизистый (измерение секреторного иммуноглобулина А) и клеточно-опосредованный (мультихроматическая проточная цитометрия, масс-цитометрия, измерение цитокинов) иммунный ответ.
|
12 месяцев
|
|
Определите генетические особенности хозяина, влияющие на: • клинические проявления заражения брюшным тифом/паратифом • изменение этих ответов посредством эпигенетических изменений • и контроль экспрессии генов и белков.
Временное ограничение: 12 месяцев
|
Оценивается с помощью лабораторных и высокопроизводительных анализов, включая:
|
12 месяцев
|
Другие показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Исследовательская иммунология для изучения врожденных, гуморальных, клеточно-опосредованных и слизистых реакций на заражение S. Typhi или S. Paratyphi A у наивных и ранее зараженных людей.
Временное ограничение: 5 лет
|
Новые анализы, выполненные на периферической крови, фекалиях, моче, слюне и биоптатах слизистой оболочки, включая анализы CD1 и MR1 ограниченных Т-клеточных ответов и анализы уничтожения мононуклеарных клеток цельной крови и периферической крови (PBMC).
|
5 лет
|
|
Изучить, как микробиом человека влияет и взаимодействует с заражением S. Typhi или S. Paratyphi A.
Временное ограничение: 5 лет
|
Образцы стула и кишечной жидкости для измерения состава микробиологической флоры с помощью таких анализов, как пиросеквенирование и связанные с ним метагеномные исследования.
|
5 лет
|
|
Изучение новых молекулярных методов обнаружения S. Typhi и/или S. Paratyphi в клинических образцах.
Временное ограничение: 5 лет
|
Использование новых методологий для получения бактериальной ДНК/РНК и разработка чувствительных количественных и качественных ПЦР-анализов крови, стула и дуоденального секрета.
|
5 лет
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Andrew Pollard, FRCPCH, PhD, University of Oxford
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Gibani MM, Jin C, Shrestha S, Moore M, Norman L, Voysey M, Jones E, Blackwell L, Thomaides-Brears H, Hill J, Blohmke CJ, Dobinson HC, Baker P, Jones C, Campbell D, Mujadidi YF, Plested E, Preciado-Llanes L, Napolitani G, Simmons A, Gordon MA, Angus B, Darton TC, Cerundulo V, Pollard AJ. Homologous and heterologous re-challenge with Salmonella Typhi and Salmonella Paratyphi A in a randomised controlled human infection model. PLoS Negl Trop Dis. 2020 Oct 20;14(10):e0008783. doi: 10.1371/journal.pntd.0008783. eCollection 2020 Oct.
- Jin C, Gibani MM, Pennington SH, Liu X, Ardrey A, Aljayyoussi G, Moore M, Angus B, Parry CM, Biagini GA, Feasey NA, Pollard AJ. Treatment responses to Azithromycin and Ciprofloxacin in uncomplicated Salmonella Typhi infection: A comparison of Clinical and Microbiological Data from a Controlled Human Infection Model. PLoS Negl Trop Dis. 2019 Dec 26;13(12):e0007955. doi: 10.1371/journal.pntd.0007955. eCollection 2019 Dec.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- OVG 2014/01
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .