Неоадъювантная андрогенная депривация, даролутамид и ипатасертиб у мужчин с локализованным раком предстательной железы высокого риска (ADDItion)

Критерии приемлемости Приблизительно 26-38 пациентов с раком предстательной железы будут включены в это исследование. Это включает 6-18 пациентов в когорте деэскалации фазы I с метастатическим или неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы и 20 пациентов в когорте неоадъювантной фазы II с высоким риском локализованного или местно-распространенного рака предстательной железы, который имеет активацию пути PI3K.

• Для когорты деэскалации Фазы I у пациента должен быть резистентный к кастрации рак предстательной железы (метастатический или неметастатический), как определено PCWG3.

• Для когорты неоадъювантной фазы II пациент должен быть кандидатом на радикальную простатэктомию на момент включения и планировать эту процедуру. Пациент должен иметь гистологически подтвержденный диагноз локализованного нелеченого рака предстательной железы с признаками высокого риска и должен иметь достаточное количество архивной ткани (не менее 2 ядер), доступной для целевого секвенирования и иммуногистохимии (ИГХ). Опухоль должна иметь активацию пути PI3K. Это можно определить с помощью ИГХ, и в этом случае не менее 50% оцениваемой опухолевой ткани должны быть отрицательными в отношении экспрессии PTEN с помощью иммуногистохимии при локальном обзоре. В качестве альтернативы квалификационное изменение в PTEN, PIK3CA или AKT1 при секвенировании следующего поколения (NGS) также приемлемо, независимо от экспрессии PTEN. Если пациент соответствует требованиям на основании результатов NGS, IHC все равно необходимо выполнить.

  • Квалификационные мутации включают изменения в AKT1 в остатках E17, L52 или Q79; в PIK3CA по остаткам R88, G106, K111, G118, N345, E542, E545, Q546, M1043, H1047 или G1049; в PTEN замена или делеция R130Q/C/H, сдвиг рамки считывания или введение раннего стоп-кодона. Анализ должен быть сертифицирован CLIA, и должна быть предоставлена ​​копия отчета.

Критерии включения в Фазу I:

• Гистологически подтвержденный рак простаты
• Мужчина и >= 18 лет
• Статус производительности ECOG <= 2
• Кастрационно-резистентный рак предстательной железы, определяемый как биохимическое, радиографическое и/или клиническое прогрессирование, несмотря на кастрационный уровень тестостерона (<50 нг/дл). Нет ограничений на предшествующую терапию КРРПЖ.
• Заболевание, поддающееся оценке, с уровнем ПСА >= 1,0 нг/мл (нмКРРПЖ) или видимым раком предстательной железы при визуализации (мКРРПЖ).
• Сывороточный тестостерон < 50 нг/дл
• Готовы пройти забор крови для измерения уровня PK
• Умеет глотать таблетки
• Должен иметь способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие до получения идентификационного номера субъекта.
• За исключением хирургически стерильных, сексуально активные пациенты должны дать согласие на использование эффективного барьерного метода и воздерживаться от донорства спермы во время исследуемого лечения и в течение 3 месяцев после окончания исследуемого лечения.
• Способность субъекта понимать и соблюдать процедуры исследования на протяжении всей продолжительности исследования определяется лечащим врачом или ответственным за протокол.
• Продемонстрировать адекватную функцию органов, как это определено в протоколе; все скрининговые лаборатории должны быть получены в течение 14 дней до регистрации.

• Гематологический

  -- Гемоглобин (Hgb): >/= 9 г/дл

  • Абсолютное количество нейтрофилов (ANC): >/= 1500/мкл
  • Количество тромбоцитов: >/= 100 000/мкл
• Почки -- креатинин: </= 2 x верхний предел нормы (ВГН)

• печеночный

  -- Билирубин: </= 1,5 ВГН или синдром Жильбера с нормальным уровнем прямого билирубина.

  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) </= 2,5 x ВГН
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ): </= 2,5 x ВГН

• Кровавый сахар

  • HbA1C: </= 7,5%
  • Глюкоза натощак</= 150 мг/дл

Критерии исключения фазы I:

• Пациенты, получающие системную терапию рака предстательной железы <= 21 дня или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче) до начала приема исследуемого препарата, не подходят.

  --ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты должны продолжать терапию андрогенной депривации, и пациенты могут получать поддерживающую терапию костей.

• Гистология мелкоклеточного рака предстательной железы. Допускается аденокарцинома с нейроэндокринными признаками.
• Любая активная инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков
• Известное дополнительное злокачественное новообразование с ожидаемой продолжительностью жизни < 2 лет.

• Клинически значимая острая инфекция, требующая системной антибактериальной, противогрибковой или противовирусной терапии, включая:

  • гепатит B (известный положительный результат на поверхностный антиген HBV (HBsAg)),
  • гепатит С или
  • вирус иммунодефицита человека (положительные антитела к ВИЧ 1/2). --- ПРИМЕЧАНИЯ: Пациенты с перенесенной или излеченной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС. Субъекты с ВИЧ/СПИДом с адекватной противовирусной терапией для контроля вирусной нагрузки будут допущены, если они стабильны и получали лечение в течение >= 4 недель до первой дозы исследуемого препарата (препаратов). Субъекты с вирусным гепатитом с контролируемой вирусной нагрузкой будут допущены к проведению супрессивной противовирусной терапии.
• История сахарного диабета типа I или типа II, требующего инсулина.
• Любое из следующего в течение 6 месяцев до регистрации: инсульт, инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, коронарное/периферическое шунтирование, застойная сердечная недостаточность, класс III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
• Врожденный синдром удлиненного интервала QT или QTcF > 480 миллисекунд
• Степень >= 2 неконтролируемая или нелеченая гиперхолестеринемия (>300 мг/дл) или гипертриглицеридемия (>300 мг/дл)
• История или активное воспалительное заболевание кишечника (IBD) или активное воспаление кишечника (дивертикулит)
• Заболевания легких: пневмонит, интерстициальное заболевание легких, идиопатический легочный фиброз, кистозный фиброз, аспергиллез, активный туберкулез или оппортунистические инфекции в анамнезе (пневмоцистная пневмония или цитомегаловирусная пневмония)
• Лечение сильными ингибиторами CYP3A или сильными индукторами CYP3A в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что дольше, до начала приема исследуемого препарата.
• Аллергическая реакция на даролутамид или ипатасертиб в анамнезе.
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, ухудшит способность пациентов соблюдать процедуры исследования.

Критерии включения в Фазу II:

-Гистологически подтвержденный диагноз локализованного нелеченого рака предстательной железы с признаками высокого риска. Функции высокого риска определяются как:

• Два или более образца биопсии предстательной железы, относящиеся к группе 4 степени (оценка по шкале Глисона 4+4=8) или выше, ИЛИ
• Стадия T3-4 (по данным клинического обследования или МРТ), M0 и не менее 2 образцов биопсии предстательной железы, которые относятся к группе степени 3 (оценка по шкале Глисона 4+3=7) или выше.

ПРИМЕЧАНИЕ. Патологоанатомическое подтверждение злокачественности должно быть выполнено участвующим сайтом (т.е. отчеты должны выпускаться участвующим сайтом; если отчет о патологии субъекта не был выпущен участвующим центром, участвующий центр должен запросить архивную ткань для внутреннего анализа патологии.)

• Достаточное количество архивной ткани (не менее 2 ядер), доступное для целевого секвенирования и иммуногистохимии для оценки потери PTEN с использованием иммуногистохимического анализа Ventana SP218 в местном учреждении. Секвенирование следующего поколения также допустимо, независимо от результата ИГХ, но также должно быть достаточно ткани для оценки PTEN с помощью ИГХ.

  -- Опухоль, оцениваемая по экспрессии PTEN, должна быть выбрана на основе содержания как высокой степени злокачественности, так и большого объема содержимого опухоли. Слайд, оцениваемый по экспрессии PTEN, должен быть сохранен для подтверждения центрального обзора. Право на участие основано на местной проверке.

• Измеримый ПСА

• Должны быть доказательства активации пути PI3K. Это может быть продемонстрировано потерей PTEN по оценке местного учреждения, определяемой как 50% или более опухолевой ткани, отрицательной на экспрессию PTEN в иммуногистохимическом анализе Ventana SP218. В качестве альтернативы квалификационное изменение в PTEN, PIK3CA или AKT1 при секвенировании следующего поколения также приемлемо, независимо от экспрессии PTEN.

  -- Квалификационные мутации включают изменения в AKT1 в остатках E17, L52 или Q79; в PIK3CA по остаткам R88, G106, K111, G118, N345, E542, E545, Q546, M1043, H1047 или G1049; или в PTEN замену R130Q/C/H, или делецию, сдвиг рамки считывания или введение раннего стоп-кодона. Анализ должен быть сертифицирован CLIA, и должна быть предоставлена ​​копия отчета.

• Заболевание не должно лечиться, и субъект должен иметь право (по усмотрению PI) и планировать радикальную простатэктомию.
• Мужчина и ≥18 лет.
• Статус производительности ECOG ≤ 1 в течение 14 дней до подписания согласия.
• КТ или МРТ брюшной полости и таза и сканирование костей в течение ≤90 дней до начала приема исследуемого препарата.
• Умеет глотать таблетки
• Должен иметь способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие до начала приема исследуемого препарата.
• Сексуально активные пациенты, если они не стерильны хирургическим путем, должны согласиться на использование эффективного барьерного метода и воздерживаться от донорства спермы во время исследуемого лечения и в течение 3 месяцев после окончания исследуемого лечения.
• Способность субъекта понимать и соблюдать процедуры исследования на протяжении всей продолжительности исследования определяется лечащим врачом или ответственным за протокол.
• Продемонстрировать адекватную функцию органов, как это определено в протоколе; все скрининговые лаборатории должны быть получены в течение 14 дней до регистрации.

Критерии исключения из фазы II:

• Гистология мелкоклеточного рака предстательной железы. Допускается аденокарцинома с нейроэндокринными признаками.
• Активная инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков
• Отдаленное метастатическое заболевание за пределами N1 (региональных) лимфатических узлов по результатам обычных базовых визуализирующих исследований в течение 90 дней до подписания согласия.
• Известное дополнительное злокачественное новообразование с ожидаемой продолжительностью жизни < 5 лет.

• Клинически значимая острая инфекция, требующая системной антибактериальной, противогрибковой или противовирусной терапии, включая:

  • туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой),
  • гепатит B (известный положительный результат на поверхностный антиген HBV (HBsAg)),
  • гепатит С или
  • вирус иммунодефицита человека (положительные антитела к ВИЧ 1/2). ПРИМЕЧАНИЯ: Пациенты с перенесенной или разрешившейся инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС. Субъекты с ВИЧ/СПИДом с адекватной противовирусной терапией для контроля вирусной нагрузки будут допущены, если они стабильны и получали лечение в течение ≥ 4 недель до первой дозы исследуемого препарата (препаратов). Субъекты с вирусным гепатитом с контролируемой вирусной нагрузкой будут допущены к проведению супрессивной противовирусной терапии. Тестирование не требуется.
• Предшествующее лечение рака предстательной железы: ингибиторами рецепторов андрогенов (АР) второго поколения, другими исследуемыми ингибиторами АР или ингибиторами фермента CYP17, лучевой терапией, хирургическим вмешательством или химиотерапией. Антиандрогены первого поколения (например, бикалутамид) в течение 28 дней или меньше.
• Получение исследуемого агента в течение <= 28 дней до регистрации; или травяные лекарства и продукты марихуаны в течение <= 1 дня до регистрации.
• Прием лекарственных препаратов (т. финастерид, дутастерид) или агенты, которые могут изменить уровень ПСА в сыворотке в течение <= 42 дней или 5 периодов полувыведения до регистрации, в зависимости от того, что короче.
• История сахарного диабета типа I или типа II, требующего инсулина.
• Любое из следующего в течение 6 месяцев до регистрации: инсульт, инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, коронарное/периферическое шунтирование, застойная сердечная недостаточность, класс III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
• Врожденный синдром удлиненного интервала QT или QTcF > 480 миллисекунд
• Степень >= 2 неконтролируемая или нелеченая гиперхолестеринемия (>300 мг/дл) или гипертриглицеридемия (>300 мг/дл)
• История или активное ВЗК или активное воспаление кишечника (дивертикулит)
• Заболевания легких: пневмонит, интерстициальное заболевание легких, идиопатический легочный фиброз, кистозный фиброз, аспергиллез, активный туберкулез или оппортунистические инфекции в анамнезе (пневмоцистная пневмония или цитомегаловирусная пневмония)
• Лечение сильными ингибиторами CYP3A или сильными индукторами CYP3A в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что дольше, до начала приема исследуемого препарата.
• Аллергическая реакция на даролутамид или ипатасертиб в анамнезе.
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, ухудшит способность пациентов соблюдать процедуры исследования.