Исследование по оценке безопасности и предварительной эффективности CLL1 и CD38 Dual CAR-T при р/р ОМЛ

Критерии включения:

1. возраст 18-70 лет (включая критическое значение) на момент подписания формы информированного согласия;
2. Установлен диагноз: острый миелолейкоз (исключая ОПЛ) по критериям Всемирной организации здравоохранения 2016 года и рецидивирующий и рефрактерный ОМЛ по критериям ELN2022;
3. Положительная экспрессия CLL1 и/или CD38 в злокачественных клетках должна быть обнаружена с помощью иммуногистохимии или проточной цитометрии (≥20 %);
4. Если имеются НЯ, вызванные предыдущей химиотерапией, необходимо восстановить уровень 1 по CTCAE V5.0;
5. Расчетное время выживания ≥3 месяцев;
6. Оценка ECOG 0 или 1 во время периода скрининга;
7. Гемоглобин ≥80 г/л (не получали переливание эритроцитарной массы в течение 7 дней до скрининга, допускается использование рекомбинантного человеческого эритропоэтина);

8. Достаточный функциональный резерв органа:

   1. Аланинаминотрансфераза/аспартатаминотрансфераза ≤2,5× ВГН (верхняя граница нормального значения);
   2. Общий сывороточный билирубин ≤2× ВГН, за исключением пациентов с врожденной билирубинемией (для субъектов с синдромом Жильбера прямой билирубин должен быть ≤1,5× ВГН);
   3. Клиренс креатинина сыворотки >45 мл/мин (рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта);
   4. Фракция выброса левого желудочка ≥35%;
   5. Базовая сатурация кислорода в воздушной среде помещений составляет ≥ 92 %.
9. Возможность прекращения приема кортикостероидов (дексаметазон ≥3 мг/день или другие эквивалентные дозы стероидов), начиная с -7 дня и продолжая до 30 дней после инфузии CAR-T-клеток;
10. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) (метод иммунофлуоресценции) на беременность в период скрининга и исходный период. Субъекты мужского пола должны будут согласиться не сдавать сперму в течение как минимум одного года после реинфузии. Мужчины и сексуальные партнеры детородного возраста соглашаются использовать высокоэффективные меры контрацепции в течение как минимум 1 года после инфузии;
11. Согласны на проведение последующего наблюдения в соответствии с требованиями протокола и формы информированного согласия;
12. При согласии субъекта и форме информированного согласия, добровольно подписываемой субъектом или его законным представителем.

Критерий исключения:

1. Диагностика острого промиелоцитарного лейкоза;
2. клинические испытания исследуемых препаратов или клеточной терапии в течение 2 недель или 5 периодов полураспада;
3. Острый миелолейкоз неизвестного происхождения;
4. Те, у кого на момент включения в исследование имеется активная реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) или у кого развивается активная острая или хроническая РТПХ в течение 4 недель после включения или кому требуются иммунодепрессивные препараты для лечения РТПХ;
5. Имеется активная инфекция;
6. Страдающие другими злокачественными опухолями (кроме немеланомного рака кожи и рака шейки матки in situ, рака мочевого пузыря и рака молочной железы с безрецидивным периодом выживаемости более 5 лет);
7. Субъект перенес инсульт или эпилепсию в течение 6 месяцев до подписания формы информированного согласия;

8. Сердечная функция субъектов показала следующие состояния:

   1. Сердечная недостаточность III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA);
   2. Инфаркт миокарда или аортокоронарное шунтирование (АКШ) произошли в течение 6 месяцев до подписания формы информированного согласия;
   3. Клинически значимая желудочковая аритмия или обмороки неизвестного происхождения в анамнезе (не вызванные вазовагальным действием или обезвоживанием);
   4. Иметь в анамнезе тяжелую неишемическую кардиомиопатию;
   5. Сердечная дисфункция (левый желудочек <35%), оцененная с помощью эхокардиографии или множественных сканированных изображений, или другое заболевание сердца с клиническими симптомами в течение 6 месяцев до включения в исследование;
9. Активное или предшествующее поражение ЦНС или клинически значимые клинические проявления поражения ЦНС у пациентов с острым миелолейкозом;

10. Положительный результат вирусологического теста на любой из следующих показателей:

    1. антитела к вирусу иммунодефицита человека (антитела к ВИЧ);
    2. Антитела к вирусу гепатита С (антитела к ВГС), те, у кого положительный результат, должны пройти тестирование на РНК ВГС, а те, чьи значения ниже нижнего предела значения обнаружения, могут быть зачислены;
    3. HBsAg положительный; или HBcAb-положительный; если HBcAb положительный, требуется дальнейшее тестирование количества копий ДНК HBV. Могут быть зачислены те, у кого значение обнаружения ниже нижнего предела;
    4. антитела к бледной трепонеме (антитела TPPA);
11. наличие легочного фиброза;
12. Тяжелый аллергический анамнез или аллергическая конституция;
13. Субъект перенес открытую травму или серьезное хирургическое вмешательство (имеется в виду хирургическое вмешательство уровня III и хирургическое вмешательство уровня IV) в течение 2 недель до подписания формы информированного согласия или планирует сделать операцию во время исследования или в течение 2 недель после реинфузии (исключая операцию под местной анестезией). ;
14. для циклофосфамида в сочетании с флударабином;
15. Канюли или дренажи, кроме центральных венозных катетеров;
16. Беременные женщины, кормящие женщины или мужчины, планирующие родить в течение 1 года после лечения;
17. Любые другие обстоятельства, которые исследователь считает неуместными для включения.