Клиническое исследование SYNCAR-100 в лечении рецидивирующего/рефрактерного острого B-лимфобластного лейкоза

Критерии включения:

• 1. Возраст от 18 до 75 лет (включительно), любого пола.
• 2. Индекс Карновского ≥ 70.
• 3. Расчетная ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель.
• 4. Подтвержденное методом проточной цитометрии в костном мозге или периферической крови положительное экспрессирование CD19 на опухолевых клетках.
• 5. Подтвержденный исследованием костного мозга диагноз В-клеточного острого лимфобластного лейкоза (В-ОЛЛ) и соответствие одному из следующих критериев:
• ① Рефрактерный В-ОЛЛ: Недостижение полной ремиссии (ПР) после 2 курсов стандартной индукционной химиотерапии или недостижение ПР после первой/множественной линий сальважной химиотерапии.
• ② Рецидивировавший В-ОЛЛ: Рецидив в течение 12 месяцев после первой ремиссии или рецидив после первой/множественной линий сальважной химиотерапии.
• ③ Рецидив после аутологичной или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).
• ④ Для пациентов с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+): Неэффективность как минимум 2 линий терапии ингибиторами тирозинкиназы (ИТК), или непереносимость пациентом терапии ИТК, или наличие у пациента мутации T315I и резистентность к ИТК.
• 6. Подтвержденное морфологическим исследованием костного мозга содержание бластов и незрелых лимфоцитов в костном мозге > 5%.
• 7. Отсутствие трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в течение 6 месяцев до включения в исследование.
• 8. Адекватный резерв функции органов, определяемый всеми следующими показателями:
• ① Клиренс креатинина (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта) > 60 мл/мин: Мужчины: Клиренс креатинина = [(140 - Возраст) × Масса тела (кг)] / [0,818 × Сывороточный креатинин (мкмоль/л)] Женщины: Клиренс креатинина = [(140 - Возраст) × Масса тела (кг) × 0,85] / [0,818 × Сывороточный креатинин (мкмоль/л)]
• ② Сывороточная аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) < 2,5 × верхней границы нормы (ВГН); для пациентов с метастазами в печень, АСТ и АЛТ ≤ 5 × верхней границы нормы (ВГН).
• ③ Общий билирубин сыворотки < 1,5 × верхней границы нормы (ВГН); для пациентов с синдромом Жильбера, общий билирубин ≤ 3 × верхней границы нормы (ВГН).
• ④ Абсолютное количество лимфоцитов (АКЛ) ≥ 0,1 × 10^9/л.
• ⑤ Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) > 50%, подтвержденная эхокардиографией, без клинически значимого выпота в перикарде по данным эхокардиографии.
• ⑥ Отсутствие клинически значимого плеврального выпота.
• ⑦ Базальная сатурация периферической крови кислородом (измеренная на кончике пальца) > 92% при дыхании комнатным воздухом.
• 9. Для женщин детородного возраста: Не кормящие грудью; отрицательный результат высокочувствительного теста на беременность в сыворотке или моче во время скрининга. Все женщины детородного возраста должны использовать медицински приемлемые методы контрацепции (например, внутриматочная спираль, оральные контрацептивы) на протяжении всего периода лечения и в течение 2 лет после первого лечения. Для мужчин детородного возраста: Запрещено донорство спермы в течение того же периода.
• 10. Способность эффективно общаться с исследователями; готовность и способность соблюдать протокол исследования, выполнять все процедуры, связанные с исследованием, в соответствии с требованиями, и предоставить письменное информированное согласие (добровольно подписанное пациентом или его законным представителем).

Критерии исключения:

• 1. Изолированный экстрамедуллярный лейкоз или изолированный экстрамедуллярный рецидив.
• 2. Поражение центральной нервной системы (ЦНС) лейкозом на стадии CNS2.
• 3. Наличие в анамнезе других злокачественных опухолей, за исключением следующих: излеченный немеланомный рак кожи, рак шейки матки in situ, локализованный рак предстательной железы, поверхностный рак мочевого пузыря, протоковая карцинома in situ или другие злокачественные опухоли с безрецидивной выживаемостью более 5 лет.
• 4. Положительные результаты тестов на любое из следующих инфекционных заболеваний: ВИЧ; ВГС; HBsAg; положительный HBcAb с одновременным положительным количеством копий ДНК HBV; TPPA.
• 5. Введение живых или аттенуированных живых вакцин в течение 4 недель до включения в исследование.
• 6. Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+), получавший терапию ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) в течение 1 недели до включения в исследование.
• 7. Предыдущее получение терапии, нацеленной на CD19, CAR-T-клеточной терапии или другой терапии редактированными Т-клетками.
• 8. Острая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) ≥2 степени (по критериям Глюксберга), требующая лечения, или обширная хроническая РТПХ (по критериям Сиэтла) в течение 4 недель до включения в исследование; или пациенты, которые, по мнению исследователя, потенциально могут потребовать анти-РТПХ терапии в период исследования.
• 9. Сопутствующие заболевания, которые, по мнению исследователя, требуют системной терапии кортикостероидами или другой иммуносупрессивной терапии в период исследования; или получение аллогенной клеточной терапии (например, инфузия лимфоцитов донора [ИЛД]) в течение 4 недель до включения в исследование.
• 10. Получение лучевой терапии, направленной на ЦНС, в течение 4 недель до включения в исследование.
• 11. Неразрешенные острые токсичности от предыдущей терапии (за исключением гематологических токсичностей и алопеции), которые не восстановились до 1 степени или ниже.
• 12. Известная угрожающая жизни гиперчувствительность или другая непереносимость исследуемого препарата, или наличие в анамнезе тяжелого атопического дерматита.
• 13. Активные аутоиммунные заболевания (включая, но не ограничиваясь системной красной волчанкой, синдромом Шегрена, ревматоидным артритом, псориазом, рассеянным склерозом, воспалительными заболеваниями кишечника, тиреоидитом Хашимото и т.д.), за исключением гипотиреоза, который контролируется исключительно заместительной гормональной терапией.
• 14. Проведение крупного хирургического вмешательства, требующего общей анестезии, в течение 4 недель до включения в исследование; или отсутствие восстановления и достижения клинической стабильности после предыдущего хирургического лечения; или планируемое крупное хирургическое вмешательство, требующее общей анестезии, в период исследования.
• 15. Использование других исследуемых препаратов в течение 28 дней до включения в исследование.
• 16. Наличие в анамнезе любой нестабильной сердечно-сосудистой патологии в течение 6 месяцев до включения в исследование, включая, но не ограничиваясь нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда, сердечной недостаточностью (класс ≥III по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]), тяжелыми сердечными аритмиями, требующими медикаментозного лечения; или проведение чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики, коронарного стентирования или аортокоронарного шунтирования в течение 6 месяцев до включения в исследование.
• 17. Наличие в анамнезе заболеваний или расстройств центральной нервной системы (ЦНС) (например, судорожные расстройства, церебральная ишемия/кровоизлияние, деменция, заболевания мозжечка) или любого аутоиммунного заболевания с поражением ЦНС.
• 18. Неконтролируемая активная инфекция на момент скрининга (например, сепсис, бактериемия, фунгемия, виремия).
• 19. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, делает пациента непригодным для участия в данном клиническом исследовании.