Влияние постбиотиков на микробиоту и системную иммуномодуляцию пембролизумаба в качестве терапии первой линии при рецидивирующем/метастатическом плоскоклеточном раке головы и шеи (РМ ПКРГШ) (POST-BIO)

-Критерии включения

1. Быть готовым и способным предоставить информированное согласие на участие в исследовании и его процедурах;
2. Гистологическое подтверждение ПГРГК;
3. Распространенный (не поддающийся радикальному хирургическому лечению или лучевой терапии) или метастатический (стадия IV по AJCC) ПГРГК;
4. Для рака ротоглотки — известный статус p16+ по ИГХ и/или ВПЧ по ГИС;
5. Положительный комбинированный пропорциональный показатель экспрессии PD-L1 (CPS);
6. Наличие неопластического очага, который, по мнению исследователя, является безопасно доступным для биопсии опухоли;
7. Отсутствие предшествующей системной терапии по поводу рецидивирующего/метастатического ПГРГК;
8. Подходит для получения пембролизумаба в качестве стандарта лечения;
9. Общее состояние по шкале ECOG ≤ 2;
10. Измеряемое заболевание согласно критериям RECIST 1.1;
11. Мужчины и женщины в возрасте ≥18 лет;
12. Адекватная функция почек, определяемая как расчетный клиренс креатинина ≥30 миллилитров в минуту (мл/мин) по формуле Кокрофта-Голта или уровень креатинина в сыворотке < 1,5 x верхней границы нормы (ВГН);
13. Адекватная функция печени, определяемая как АСТ или АЛТ < 3 x ВГН (< 5 x ВГН при наличии метастазов в печени), и общий билирубин < 1,5 x ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может достигать 3,0 мг/дл);
14. Адекватная функция костного мозга, определяемая любым из следующих лабораторных показателей: - Лейкоциты > 2 000/мм³, Нейтрофилы > 1 500/мм³, Тромбоциты > 100 000/мм³;
15. Женщины детородного потенциала должны иметь отрицательный результат анализа мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется анализ сыворотки на беременность;
16. Женщины детородного потенциала должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции, как описано в разделах 6.3 и 6.4 — Контрацепция, на протяжении всего исследования и в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата; Примечание: Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительный метод контрацепции для пациента.
17. Мужчины детородного потенциала должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции, как описано в разделах 6.3 и 6.4 — Контрацепция, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии. Примечание: Воздержание допустимо, если это обычный образ жизни и предпочтительный метод контрацепции для пациента; 18.

Готовность предоставить образцы крови, буккального мазка, кала и ткани (если это считается безопасным исследователем) для трансляционных исследований.

- Критерии исключения

1. Наличие нелеченых метастазов в головной мозг. Пациенты с леченными метастазами в головной мозг должны быть стабильны в течение 4 недель после завершения лечения и иметь документально подтвержденную стабильность на предварительном визуализационном исследовании. У пациентов не должно быть клинических симптомов метастазов в головной мозг, и они не должны получать системные кортикостероиды в дозе >10 мг/сутки преднизолона или его эквивалента в течение как минимум 2 недель до первой дозы исследуемого препарата. Пациенты с известными лептоменингеальными метастазами исключаются, даже если они лечились.
2. Предыдущее лечение анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или анти-CTLA-4 антителами или любыми другими антителами или препаратами, специфически нацеленными на костимуляцию Т-клеток или контрольные точки.
3. Любое активное или недавнее (в анамнезе) известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание или недавний анамнез синдрома, требовавшего системных кортикостероидов (> 10 мг в сутки в пересчете на преднизолон) или иммуносупрессивных препаратов, за исключением синдромов, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера. Пациенты с витилиго, сахарным диабетом I типа или остаточным гипотиреозом вследствие аутоиммунного тиреоидита, требующие только заместительной гормональной терапии, могут быть включены.
4. Активное интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/пневмонит или анамнез ИЗЛ/пневмонита, требовавшего лечения системными стероидами.
5. Текущее использование или намерение использовать пробиотики, йогурт или продукты, обогащенные бактериями, в период лечения.
6. Любое состояние, требующее системного лечения кортикостероидами (> 10 мг в сутки в пересчете на преднизолон) или другими иммуносупрессивными препаратами в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата. Ингаляционные стероиды и заместительные дозы стероидов для надпочечников > 10 мг в сутки в пересчете на преднизолон разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
7. Неконтролируемая надпочечниковая недостаточность.
8. Известное медицинское состояние (например, состояние, связанное с диареей или острым дивертикулитом), которое, по мнению исследователя, увеличивает риск, связанный с участием в исследовании или введением исследуемого препарата, или мешает интерпретации результатов безопасности.
9. Не восстановился до токсичности ≤ 1 степени, связанной с любым предшествующим лечением, до введения исследуемого препарата.
10. Женщины, которые беременны или кормят грудью.
11. Анамнез миокардита или застойной сердечной недостаточности (определяемой по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации III или IV), а также нестабильная стенокардия, серьезные неконтролируемые сердечные аритмии, неконтролируемая инфекция или инфаркт миокарда за 6 месяцев до включения в исследование.

12. Любой из следующих лабораторных показателей:

    • Лейкоциты < 2 000/мм³
    • Нейтрофилы < 1 500/мм³
    • Тромбоциты < 100 000/мм³
    • АСТ или АЛТ > 3 x ВГН (> 5 x ВГН при наличии метастазов в печени)
    • Общий билирубин > 1,5 x ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть 3,0 мг/дл)
    • Расчетный клиренс креатинина <30 миллилитров в минуту (мл/мин) по формуле Кокрофта-Голта или уровень креатинина в сыворотке >1,5 x верхней границы нормы (ВГН)
13. Известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2).
14. Известная активная инфекция гепатита B (например, реактивный HBsAg) или гепатита C (например, обнаружена РНК ВГС [качественный анализ]).
15. Известный анамнез активного туберкулеза (Mycobacterium tuberculosis).
16. Ранее перенес трансплантацию органа.
17. Ранее перенес трансплантацию костного мозга.
18. Получил живую вакцину в течение 30 дней до запланированного начала исследуемой терапии. Примечание: Сезонные вакцины против гриппа для инъекций, как правило, являются инактивированными вакцинами и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не разрешены.