Влияние истощения триптофана на обработку эмоций мозгом у пациентов с расстройствами настроения

Большое депрессивное расстройство (БДР) было связано с аномально сниженной функцией центральных серотонинергических систем по различным типам доказательств. Одна поучительная парадигма для исследования взаимосвязи между серотонинергической функцией, когнитивными функциями и депрессией включала реакцию настроения на истощение триптофана (TD), достигаемую пероральной нагрузкой всеми незаменимыми аминокислотами, кроме предшественника 5-HT, триптофана. Субъекты, находящиеся в депрессии, демонстрируют измененные поведенческие и нервные реакции на аффективно-валентные стимулы, подобные тем, которые наблюдаются при TD.

Более конкретно, у пациентов с депрессией и у здоровых людей после ТД с использованием теста «Аффективное согласие/непринятие» (АГНГ) было отмечено увеличение латентного периода реакции на слова счастья, в котором испытуемые должны были либо реагировать, либо подавлять реакцию на серию слов. эмоционально окрашенные слова.

В первом раунде нашего исследования использовалась фМРТ-визуализация BOLD-ответа и маркировка артериального спина для изучения реакции на слова с аффективной валентностью при TD в двух группах: пациентов с ремиссией MDD (rMDD) и здоровых людей без семейного анамнеза депрессии. До сих пор мы изучали эффекты истощения TD в нашей здоровой контрольной группе. Мы обнаружили, что обработка эмоциональной информации действительно была изменена истощением 5-НТ.

Поведенческий уклон в сторону положительных стимулов ослаблялся после истощения, что сопровождалось усилением гемодинамических ответов во время обработки эмоциональных слов в нескольких подкорковых структурах, включая вентральный стриатум, кору гиппокампа, переднюю часть островка, верхнюю височную извилину и заднюю часть поясной извилины. Кроме того, межиндивидуальные различия в тревоге, вызванной истощением триптофана, положительно коррелировали со смещением хвостатого ядра в сторону отрицательных стимулов. На основании этих данных мы предполагаем, что смещение в сторону положительных стимулов может представлять собой нормальное подавление внимания к отрицательным стимулам; процесс, который прекращается при таких состояниях, как депрессия, которые характеризуются серотонинергической дисфункцией. Во втором раунде этого исследования мы изучаем, возникают ли такие предубеждения ниже уровня сознательного осознания.

Одним из недостатков этих данных является то, что пациенты сознательно осознавали предъявленные им вербальные стимулы и, вероятно, обладали выученными, индивидуальными ассоциациями с рассматриваемыми вербальными стимулами. Мы разработали задачу на обусловливание, которая устраняет эту проблему за счет предъявления эмоционально окрашенных визуальных стимулов ниже порога сознательного восприятия.

С момента начала первых двух фаз этого исследования была разработана новая парадигма, которая может обеспечить дальнейшее понимание аффективных поведенческих предубеждений. Задача Split Reversals — это павловская задача обучения реверсированию, которая позволяет оценить реакцию на ожидаемые и неожиданные сигналы наказания и вознаграждения. Предыдущие исследования с этой задачей показали, что снижение уровня серотонина у здоровых людей устраняет непропорциональную неспособность предсказать наказание на исходном уровне. Другими словами, снижение уровня серотонина устраняет положительный уклон в этой задаче. . Это согласуется с наблюдаемым удалением положительного смещения на AGNG после TD. Однако в задаче с разделенными реверсами это положительное смещение проявляется в неспособности обрабатывать отрицательные стимулы на исходном уровне, которое улучшается, а не в смещении в сторону положительных стимулов, которое уменьшается с помощью TD. Таким образом, новая задача предлагает другое направление для рассмотрения эмоциональных предубеждений, наблюдаемых при аффективных расстройствах. Мы предположили, что предвзятое отношение к новой задаче отражает опосредованное серотонином подавление реакций на негативные стимулы у здоровых людей, что, в свою очередь, способствует устойчивости к аффективным расстройствам. Следовательно, снижение уровня серотонина с помощью TD устраняет это смещение. Следовательно, эта задача может быть чувствительна к когнитивным искажениям, возникающим из-за механизмов устойчивости.

Точно так же было показано, что вызванный страхом вздрагивание, которое, как было показано, чувствительно к симптомам тревоги, уменьшается за счет повышения уровня 5-НТ при двухнедельном лечении циталопрамом. Это согласуется с уменьшением обработки негативной информации после повышения уровня 5-HT (Grillon et al 2009). Мы прогнозируем, что снижение 5-HT через TD будет иметь противоположный эффект и увеличит продолжительность потенцированной страхом обработки испуга. Это могло бы обеспечить косвенную связь между сниженным уровнем 5-НТ и тревожными расстройствами. Таким образом, мы включаем эту задачу в новую фазу этого протокола.

В дополнение к этим поведенческим данным TD, эта задача была нейровизуализирована (фМРТ) у здоровых людей. Как и предполагалось, полосатое тело участвует в обработке вознаграждения, тогда как миндалевидное тело участвует в обработке наказания. Таким образом, в рамках подпроекта этого исследования будет предпринята попытка расширить предыдущие результаты задачи с разделенными инверсиями (и согласовать их с результатами AGNG) путем изучения здоровых людей, выполняющих задачу во время проведения как манипуляций с серотонином (TD), так и фМРТ. Первоначально этот подпроект будет ограничен здоровыми людьми и должен дать нам дальнейшее понимание нейронных субстратов, участвующих в серотонинергическом ингибировании аверсивной обработки, выявленной в первой фазе этого исследования. Это также послужит основой для рассмотрения потенциального будущего исследования с той же задачей у субъектов с БДР, проходящих ТД.

Эти феномены вполне могут иметь генетическую основу. Известно, что функциональный вариант в промоторной области гена переносчика серотонина (5-HTTLPR) частично отвечает за то, как люди реагируют на ТД. Фактически, недавно сообщалось, что у носителей короткого аллеля 5-HTTLPR наблюдается нарушение распознавания испуганных лиц после TD.