A triptofán kimerülésének hatása a hangulati zavarokkal küzdő betegek agyi érzelmek feldolgozására

A major depressziós rendellenességet (MDD) a központi szerotonerg rendszerek abnormálisan csökkent működésével hozták összefüggésbe különböző típusú bizonyítékok. A szerotonerg funkció, a kogníció és a depresszió közötti kapcsolat vizsgálatának egyik tanulságos paradigmája a triptofán-kiürülésre (TD) adott hangulati válasz, amelyet az 5-HT prekurzor, a triptofán kivételével az összes esszenciális aminosav orális feltöltésével érnek el. A depressziós alanyok megváltozott viselkedési és neurális reakciókat mutatnak az érzelmileg kiváltott ingerekre, hasonlóan a TD során tapasztaltakhoz.

Pontosabban, a boldog szavakra adott válaszok megnövekedett késleltetését figyelték meg mind depressziós betegeknél, mind egészséges kontrolloknál a TD-t követően az Affective Go/No go (AGNG) teszt segítségével, amelyben az alanyoknak vagy válaszolniuk kell, vagy meg kell gátolniuk a választ egy sor érzelmileg vegyértékű szavak.

Vizsgálatunk első körében a BOLD-válasz fMRI-képalkotását és az artériás spin-jelölést alkalmaztuk, hogy megvizsgáljuk a TD alatti, érzelmileg vegyértékű szavakra adott válaszreakciókat két csoportban, remisszióban szenvedő MDD-s (rMDD) betegekben és egészséges kontrollokban, akiknél nem fordult elő depresszió. Eddig egészséges kontrollcsoportunkban vizsgáltuk a TD kimerülésének hatásait. Azt találtuk, hogy az érzelmi információfeldolgozást valóban megváltoztatta az 5-HT kimerülése.

A pozitív ingerekre vonatkozó viselkedési torzítás a kimerülést követően mérséklődött, ami megnövekedett hemodinamikai válaszokkal járt az érzelmi szavak feldolgozása során számos szubkortikális struktúrában, beleértve a ventrális striatumot, a hippokampusz kéregét, az elülső insulát, a temporális gyrust és a hátsó cingulátot. Továbbá, a triptofán kimerülése által kiváltott szorongásban mutatkozó egyének közötti különbségek pozitívan korreláltak a negatív ingerekre irányuló caudate torzítással. Ezen adatok alapján azt javasoljuk, hogy a pozitív ingerekre való torzítás a negatív ingerekre való figyelem normális elnyomását jelentheti; olyan folyamat, amely megszűnik olyan állapotokban, mint például a depresszió, amelyeket szerotonerg diszfunkció jellemez. A tanulmány második fordulójában azt vizsgáljuk, hogy a tudatos tudatosság szintje alatt is előfordulnak-e ilyen torzítások.

Ezen adatok egyik gyenge pontja, hogy a betegek tudatosan tudatában voltak a nekik közvetített verbális ingereknek, és valószínűleg tanult, egyénre szabott asszociációkkal rendelkeztek a szóban forgó verbális ingerekhez. Kidolgoztunk egy kondicionálási feladatot, amely a tudatos tudatosság küszöbe alatti érzelmileg-értékelt vizuális ingerek bemutatásával elkerüli ezt a problémát.

A tanulmány első két szakaszának megkezdése óta egy új paradigmát fejlesztettek ki, amely további betekintést nyújthat az affektív viselkedési torzításokba. A Split Reversals feladat egy pavlovi visszafordítás-tanulási feladat, amely lehetővé teszi a várt és váratlan büntetésre és jutalomra adott válaszok értékelését. Az ezzel a feladattal végzett korábbi kutatások kimutatták, hogy az egészséges egyének szerotoninszintjének csökkenése megszünteti a büntetés kiindulási előrejelzésének aránytalanságát. Más szavakkal, a szerotonin csökkentése eltávolítja a pozitív torzítást ebben a feladatban. . Ez összhangban van az AGNG pozitív torzításának megfigyelt eltávolításával a TD után. Azonban az osztott megfordítási feladatnál ez a pozitív torzítás inkább a negatív ingerek kiindulási feldolgozási képtelenségében mutatkozik meg, amely javítja, nem pedig a pozitív ingerekre való torzításból, amelyet a TD csökkent. Mint ilyen, az új feladat más irányt ad az affektív zavaroknál megfigyelt érzelmi torzítások figyelembevételéhez. Azt javasoltuk, hogy az új feladat torzítása a negatív ingerekre adott válaszok szerotonin által közvetített elnyomását tükrözi egészséges egyénekben, ami viszont elősegíti az affektív zavarokkal szembeni ellenálló képességet. A szerotonin csökkentése a TD-n keresztül tehát megszünteti ezt a torzítást. Ezért ez a feladat érzékeny lehet a reziliencia mechanizmusokból eredő kognitív torzításokra.

Hasonlóképpen, a félelem által felerősített megdöbbenést, amelyről kimutatták, hogy érzékeny a szorongás tüneteire, kimutatták, hogy csökkenti az 5-HT-szint emelkedése kéthetes citalopram-kezelés során. Ez összhangban van a negatív információk csökkentett feldolgozásával az 5-HT növekedését követően (Grillon et al 2009). Azt jósoljuk, hogy az 5-HT csökkentése TD-n keresztül az ellenkező hatást fejti ki, és növeli a félelem által megerősített megdöbbentő feldolgozás időtartamát. Ez közvetett kapcsolatot teremtene a csökkent 5-HT és a szorongásos rendellenességek között. Mint ilyen, ezt a feladatot a protokoll új szakaszába foglaljuk.

Ezen túlmenően a viselkedési TD-leletek mellett ezt a feladatot neuroimaging-re (fMRI) készítették egészséges egyénekben. Amint azt előre jeleztük, a striatumról kimutatták, hogy részt vesz a jutalomfeldolgozásban, míg az amygdaláról kimutatták, hogy részt vesz a büntetés feldolgozásában. Ennek a tanulmánynak egy alprojektje ezért megpróbálja kiterjeszteni az osztott visszafordítási feladat korábbi eredményeit (és összeegyeztetni azokat az AGNG megállapításaival) olyan egészséges egyének vizsgálatával, akik teljesítik a feladatot, miközben szerotonin manipuláción (TD) és fMRI-n is átesnek. Ez az alprojekt kezdetben egészséges egyénekre korlátozódik, és további betekintést kell nyújtania az averzív feldolgozás szerotonerg gátlásában részt vevő idegi szubsztrátokba, amelyekre a tanulmány első fázisa rávilágított. Ez egyben alapot ad ahhoz, hogy mérlegeljük a lehetséges jövőbeli tanulmányokat ugyanazzal a feladattal a TD-n átesett MDD alanyoknál.

Lehetséges, hogy ezeknek a jelenségeknek genetikai alapjaik vannak. Ismeretes, hogy a szerotonin transzporter gén (5-HTTLPR) promoter régiójában lévő funkcionális variáns részben felelős annak meghatározásáért, hogy az egyének hogyan reagálnak a TD-re. Valójában nemrégiben arról számoltak be, hogy a rövid 5-HTTLPR allél hordozói a TD-t követően a félelmetes arcok felismerésének zavarát mutatták.