Effecten van tryptofaanuitputting op hersenverwerking van emoties bij patiënten met stemmingsstoornissen

Depressieve stoornis (MDD) is door verschillende soorten bewijs in verband gebracht met een abnormaal verminderde functie van centrale serotonerge systemen. Een leerzaam paradigma voor het onderzoeken van de relatie tussen serotonerge functie, cognitie en depressie betreft de stemmingsreactie op tryptofaandepletie (TD), bereikt door orale belasting met alle essentiële aminozuren behalve de 5-HT-precursor, tryptofaan. Proefpersonen die depressief zijn, vertonen een veranderd gedrag en neurale respons op affectief gewaardeerde stimuli, vergelijkbaar met die bij TD.

Meer in het bijzonder zijn toegenomen reactielatenties op vrolijke woorden waargenomen bij zowel depressieve patiënten als gezonde controles na TD met behulp van de Affective Go/No go (AGNG)-test, waarbij proefpersonen moeten reageren of een reactie moeten remmen op een reeks van emotioneel waardevolle woorden.

De eerste ronde van onze studie maakte gebruik van fMRI-beeldvorming van BOLD-respons en arteriële spin-labeling om de respons op affectief valentiewoorden onder TD te onderzoeken in twee groepen, remitted MDD (rMDD) -patiënten en gezonde controles zonder familiegeschiedenis van depressie. We hebben tot nu toe de effecten van TD-depletie onderzocht in onze gezonde controlegroep. We ontdekten dat de verwerking van emotionele informatie inderdaad was veranderd door 5-HT-uitputting.

Een gedragsbias in de richting van positieve stimuli werd verzwakt na uitputting, wat gepaard ging met verhoogde hemodynamische reacties tijdens de verwerking van emotionele woorden in verschillende subcorticale structuren, waaronder het ventrale striatum, de hippocampale cortex, de voorste insula, de superieure temporale gyrus en het achterste cingulaat. Verder correleerden interindividuele verschillen in door tryptofaanuitputting opgewekte angst positief met caudate bias in de richting van negatieve stimuli. Op basis van deze gegevens suggereren we dat de voorkeur voor positieve stimuli een normale onderdrukking van aandacht voor negatieve stimuli zou kunnen vertegenwoordigen; een proces dat wordt afgebroken bij aandoeningen, zoals depressie, die worden gekenmerkt door een serotonerge disfunctie. In de tweede ronde van dit onderzoek onderzoeken we of dergelijke vooroordelen ook optreden onder het niveau van bewust bewustzijn.

Een van de zwakke punten van deze gegevens is dat de patiënten zich bewust waren van de verbale stimuli die aan hen werden gepresenteerd en waarschijnlijk aangeleerde, geïndividualiseerde associaties hadden met de verbale stimuli in kwestie. We hebben een conditioneringstaak ontwikkeld die dit probleem oplost door de presentatie van emotioneel gewaardeerde visuele stimuli onder de drempel van bewust bewustzijn.

Sinds de start van de eerste twee fasen van dit onderzoek is er een nieuw paradigma ontwikkeld dat meer inzicht kan verschaffen in affectieve gedragsbias. De Split Reversals-taak is een pavloviaanse omkering-leertaak waarmee reacties op verwachte en onverwachte straf- en beloningssignalen kunnen worden beoordeeld. Eerder onderzoek met deze taak heeft aangetoond dat vermindering van serotonine bij gezonde personen een onevenredig onvermogen om straf bij baseline te voorspellen, wegneemt. Met andere woorden, de reductie van serotonine verwijdert een positieve voorkeur voor deze taak. . Dit komt overeen met de waargenomen verwijdering van een positieve bias op de AGNG na TD. Bij de split-reversals-taak wordt deze positieve bias echter onthuld door een onvermogen om negatieve stimuli te verwerken bij baseline, wat wordt verbeterd, in plaats van een voorkeur voor positieve stimuli die wordt verminderd door TD. Als zodanig biedt de nieuwe taak een andere richting om de emotionele vooroordelen die worden waargenomen bij affectieve stoornissen te beschouwen. We hebben gesuggereerd dat de vooringenomenheid van de nieuwe taak een door serotonine gemedieerde onderdrukking van reacties op negatieve stimuli bij gezonde individuen weerspiegelt, die op hun beurt de weerbaarheid tegen affectieve stoornissen bevorderen. Serotoninereductie via TD verwijdert dus deze vooringenomenheid. Dat deze taak daarom gevoelig kan zijn voor cognitieve vooroordelen als gevolg van veerkrachtmechanismen.

Evenzo is aangetoond dat angst versterkte schrik, waarvan is aangetoond dat het gevoelig is voor de symptomen van angst, wordt verminderd door de verhoging van 5-HT via een behandeling met citalopram van twee weken. Dit komt overeen met een verminderde verwerking van negatieve informatie na een toename van 5-HT (Grillon et al 2009). We voorspellen dat het verminderen van 5-HT via TD het tegenovergestelde effect zal hebben en de duur van door angst versterkte schrikverwerking zal verlengen. Dit zou een indirect verband leggen tussen verminderde 5-HT en angststoornissen. We nemen deze taak dan ook op in een nieuwe fase van dit protocol.

Naast deze gedrags-TD-bevindingen, is deze taak neuroimaged (fMRI) bij gezonde individuen. Zoals voorspeld bleek het striatum betrokken te zijn bij het verwerken van beloningen, terwijl werd aangetoond dat de amygdala betrokken was bij het verwerken van straffen. Een subproject van deze studie zal daarom proberen de eerdere bevindingen van de split-reversals-taak uit te breiden (en ze te verzoenen met de AGNG-bevindingen) door gezonde personen te onderzoeken die de taak voltooien terwijl ze zowel serotoninemanipulatie (TD) als fMRI ondergaan. Dit subproject zal in eerste instantie beperkt zijn tot gezonde individuen en zou ons meer inzicht moeten geven in de neurale substraten die betrokken zijn bij de serotonerge remming van aversieve verwerking, zoals benadrukt door de eerste fase van deze studie. Dit zal ook een basis vormen voor mogelijke toekomstige studies met dezelfde taak bij MDD-proefpersonen die TD ondergaan.

Er kan heel goed een genetische basis zijn voor deze verschijnselen. Het is bekend dat de functionele variant in het promotorgebied van het serotoninetransportergen (5-HTTLPR) mede verantwoordelijk is voor het bepalen hoe individuen reageren op TD. Onlangs werd zelfs gemeld dat dragers van het korte 5-HTTLPR-allel na TD een verminderde herkenning van angstige gezichten vertoonden.