Virkninger af tryptofan-depletering på hjernebehandling af følelser hos patienter med humørforstyrrelser

Major depressiv lidelse (MDD) er blevet forbundet med unormalt nedsat funktion af centrale serotonerge systemer af forskellige typer bevis. Et instruktivt paradigme til at undersøge forholdet mellem serotonerg funktion, kognition og depression har involveret stemningsreaktionen på tryptophan-depletion (TD), opnået ved oral belastning med alle essentielle aminosyrer undtagen 5-HT-precursoren, tryptophan. Forsøgspersoner, der er deprimerede, viser ændret adfærdsmæssig og neural reaktion på affektivt valenserede stimuli, svarende til dem, der ses under TD.

Mere specifikt er øgede responsforsinkelser på glade ord blevet bemærket hos både deprimerede patienter og raske kontroller efter TD ved hjælp af Affective Go/No go (AGNG) testen, hvor forsøgspersoner enten skal reagere eller hæmme en reaktion på en række af følelsesmæssigt validerede ord.

Den første runde af vores undersøgelse anvendte fMRI-billeddannelse af BOLD-respons og arteriel spin-mærkning til at undersøge respons på affektivt valenserede ord under TD i to grupper, remitterede MDD (rMDD)-patienter og raske kontroller uden familiehistorie med depression. Vi har indtil videre undersøgt virkningerne af TD-udtømning i vores raske kontrolgruppe. Vi fandt ud af, at følelsesmæssig informationsbehandling faktisk blev ændret af 5-HT-udtømning.

En adfærdsmæssig skævhed mod positive stimuli blev dæmpet efter udtømning, hvilket blev ledsaget af øgede hæmodynamiske reaktioner under behandlingen af ​​følelsesmæssige ord i flere subkortikale strukturer, herunder ventral striatum, hippocampus cortex, anterior insula, superior temporal gyrus og posterior cingulate. Yderligere korrelerede inter-individuelle forskelle i tryptofan-udtømning-fremkaldt angst positivt med caudate bias mod negative stimuli. På basis af disse data foreslår vi, at skævheden mod positive stimuli kan repræsentere en normal undertrykkelse af opmærksomhed på negative stimuli; en proces, der ophæves under tilstande, såsom depression, der er karakteriseret ved en serotonerg dysfunktion. I anden runde af denne undersøgelse undersøger vi, om sådanne skævheder også forekommer under niveauet af bevidst bevidsthed.

En af svaghederne ved disse data er, at patienterne var bevidste om de verbale stimuli, der blev præsenteret for dem, og sandsynligvis har tillærte, individualiserede associationer til de pågældende verbale stimuli. Vi har udviklet en konditioneringsopgave, som undgår dette problem gennem præsentation af følelsesmæssigt valenterede visuelle stimuli under tærsklen for bevidst bevidsthed.

Siden man gik i gang med de første to faser af denne undersøgelse, er der udviklet et nyt paradigme, som kan give yderligere indsigt i affektive adfærdsmæssige skævheder. Split Reversals-opgaven er en pavlovsk reversal-læringsopgave, som gør det muligt at vurdere svar på forventet og uventet straf og belønningssignaler. Tidligere forskning med denne opgave har vist, at reduktion af serotonin hos raske individer fjerner en uforholdsmæssig manglende evne til at forudsige straf ved baseline. Med andre ord fjerner serotoninreduktion en positiv bias på denne opgave. . Dette er i overensstemmelse med den observerede fjernelse af en positiv bias på AGNG efter TD. Imidlertid afsløres denne positive bias på opgaven med split reversals af en manglende evne til at behandle negative stimuli ved baseline, som er forbedret, snarere end en bias mod positive stimuli, som er formindsket, af TD. Som sådan giver den nye opgave en anden retning, hvorfra man kan overveje de følelsesmæssige skævheder, der observeres i affektive lidelser. Vi har foreslået, at skævheden på den nye opgave afspejler en serotonin-medieret undertrykkelse af reaktioner på negative stimuli hos raske individer, som igen fremmer modstandsdygtighed over for affektive lidelser. Serotoninreduktion via TD fjerner derfor denne bias. At denne opgave derfor kan være følsom over for kognitive skævheder som følge af resiliensmekanismer.

Tilsvarende har frygtforstærket forskrækkelse, som har vist sig at være følsom over for symptomer på angst, vist sig at blive reduceret ved forhøjelse af 5-HT via to ugers citalopram-behandling. Dette er i overensstemmelse med reduceret behandling af negativ information efter 5-HT-stigning (Grillon et al 2009). Vi forudsiger, at reduktion af 5-HT via TD vil have den modsatte effekt og øge varigheden af ​​frygtpotentieret forskrækkelsesbehandling. Dette ville give en indirekte forbindelse mellem reduceret 5-HT og angstlidelser. Som sådan inkluderer vi denne opgave i en ny fase af denne protokol.

Ud over disse adfærdsmæssige TD-fund er denne opgave blevet neurobillede (fMRI) hos raske individer. Som forudsagt blev striatum vist at være involveret i belønningsbehandling, mens amygdala viste sig at være involveret i strafbehandling. Et delprojekt af denne undersøgelse vil derfor forsøge at udvide de tidligere resultater fra opgaven med split-vendinger (og forene dem med AGNG-resultaterne) ved at undersøge raske individer, der fuldfører opgaven, mens de gennemgår både serotoninmanipulation (TD) og fMRI. Dette delprojekt vil i første omgang være begrænset til raske individer og skulle give os yderligere indsigt i de neurale substrater, der er involveret i serotonerg hæmning af aversiv behandling, fremhævet af den første fase af denne undersøgelse. Dette vil også give et grundlag for at overveje potentielle fremtidige studier med samme opgave i MDD-fag, der gennemgår TD.

Der kan meget vel være et genetisk grundlag for disse fænomener. Det er kendt, at den funktionelle variant i promotorregionen af ​​serotonintransportergenet (5-HTTLPR) er delvist ansvarlig for at bestemme, hvordan individer reagerer på TD. Faktisk rapporterede for nylig, at bærere af den korte 5-HTTLPR-allel viste svækket genkendelse af frygtsomme ansigter efter TD.