Хлорпрогуанил-дапсон у беременных женщин

Заражение малярией во время беременности представляет значительный риск для матери, ее плода и новорожденного. В районах со стабильной передачей, где взрослые женщины обладают значительным приобретенным иммунитетом, заражение Plasmodium falciparum во время беременности обычно не вызывает симптоматической малярии, но может привести к анемии матери и заражению плацентарной малярией, особенно среди первородящих и вторичнобеременных. Эта плацентарная малярийная инфекция способствует низкой массе тела при рождении (НМТ), что является основным фактором младенческой смертности. Малярия является причиной до 15% материнской анемии, 14% НМТ, 30% предотвратимой НМТ, 70% задержки внутриутробного развития, 36% преждевременных родов и 8% младенческой смертности. В Мали малярия является ведущей причиной заболеваемости (15%) и смертности (13%) среди населения в целом (Кассум Кайентао, личное сообщение). Малярию можно обнаружить у 25,9% беременных женщин, обращающихся за дородовой помощью, и в плаценте 27,8% беременных женщин при родах (Kassoum Kayentao, личное сообщение).

Борьба с малярией во время беременности является жизненно важной стратегией снижения материнской и детской смертности в Африке. Имеются данные клинических испытаний и программных оценок в регионах со стабильной передачей инфекции, которые показывают, что прерывистое профилактическое лечение (ИПТ) двумя дозами сульфадоксина-пириметамина (СП) является безопасным, эффективным и действенным средством профилактики материнской анемии, плацентарной паразитемии и НМТ. SP также является препаратом первой линии для лечения малярии у беременных. Однако резистентность к SP быстро растет в Восточной и Центральной Африке, и приверженность спасательной терапии, 7-дневному пероральному приему хинина, низкая. Существует острая необходимость в поиске эффективных, безопасных и практичных альтернативных препаратов для лечения малярии у беременных. Синергическая комбинация антифолатов хлорпрогуанил-дапсон (CD) недавно стала доступной в виде фиксированной комбинации таблеток 80 мг хлорпрогуанила и 100 мг дапсона (Lapdap™, GlaxoSmithKline, Великобритания). Он недорогой (0,29 доллара США за курс лечения), хорошо переносится, назначается в виде разовых ежедневных лечебных доз в течение 3 дней и эффективен при лечении лекарственно-устойчивой малярии falciparum. CD, однако, имеет хорошую эффективность в качестве спасительной терапии неудач лечения SP у детей и может играть важную роль в лечении случаев малярии во время беременности. Учитывая, что оба компонента препарата считаются безопасными при беременности, ожидается, что комбинация также будет безопасна для использования при беременности, но это официально не оценивалось.

Исследователи предлагают провести небольшое фармакокинетическое исследование CD, чтобы определить, обеспечивают ли современные таблетки с фиксированной комбинацией CD адекватную дозу при беременности. Такое исследование является необходимым предшественником любых крупных испытаний фазы II для дальнейшей оценки безопасности и эффективности CD для использования беременными женщинами. Таким образом, основной целью этого исследования является оценка фармакокинетики CD во время беременности. Для этого группа из 66 беременных женщин с паразитами в этом открытом исследовании получит CD и у нее будут взяты образцы путем венепункции во время двух из семи последующих посещений, запланированных для фармакокинетического анализа, так что у 11 пациентов будут взяты образцы в каждый из 12 моментов времени. . Для справки: 66 небеременных женщин с симптомами малярии также будут лечиться CD, и им будут проведены идентичные фармакокинетические анализы.

Имеются также данные, свидетельствующие о том, что женщины, использующие надкроватные сетки, обработанные инсектицидами (ОНС) во время беременности, также с меньшей вероятностью страдают от неблагоприятных последствий малярии во время беременности. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) в настоящее время рекомендует всем беременным женщинам в эндемичных по малярии районах спать под ОИС и получать не менее 2 доз ПЛИ с эффективным противомалярийным препаратом во 2-м и 3-м триместре. Комбинированная эффективность ITNs и IPT остается неясной. Важно понять, будут ли противомалярийные препараты короткого действия, такие как CD, работать так же, как и препараты длительного действия, такие как SP, в профилактике малярии во время беременности среди женщин, которые также спят под ITN. Таким образом, вторичной целью является оценка доли беременных женщин, спящих под ОИС, которые повторно заражаются малярией до родов после введения однократной дозы хлорпрогуанил-дапсона для лечения паразитемии, вызванной P. falciparum.

Подходящие беременные женщины со сроком гестации более или равным 20 неделям с паразитемией P. falciparum в мазке периферической крови, не применявшие в анамнезе противомалярийные средства, кроме хлорохина или хинина, и давшие согласие на участие, получат ITN и получат CD (1,5). или 2 таблетки в день в течение 3 дней, в зависимости от веса) Будет соблюдаться дозировка всех исследуемых препаратов. Женщин обследуют, регистрируют нежелательные явления и собирают образцы крови в дни 0, 1, 2, 3, 7, 14, 21 и 28 после лечения, а затем каждые 14 дней до родов. Женщины будут дополнительно рандомизированы для получения дополнительных заборов крови для фармакокинетического анализа с использованием модифицированного богатого фармакокинетического графика. У каждой женщины будет только 2 дополнительных забора крови. Женщинам при родах готовят мазки периферической и плацентарной крови. Новорожденных взвешивают, осматривают и определяют гестационный возраст. Женщинам, нуждающимся в противомалярийном лечении паразитемии в любой момент между включением в исследование и родами, будет назначено лечение хинином. Побочные эффекты будут оцениваться при каждом запланированном посещении, любых визитах по болезни во время исследования и при родах. Будет нанят независимый внешний наблюдатель для посещения исследовательского участка в начале полевых работ и до окончания исследования.

Стандартные фармакокинетические измерения с использованием жидкостной хроматографии высокого давления будут выполняться для определения уровней CD в сыворотке. Определение малярийной паразитемии (периферической и плацентарной) проводят путем чтения толстых мазков крови, окрашенных по Гимзе. Вес при рождении будет измеряться с помощью электронных весов (+/- 10 г). Гестационный возраст будет оцениваться по шкале Балларда. Все женщины получат ИНН при поступлении, чтобы снизить вероятность новых случаев заражения малярией матери и новорожденного.