Chlorproguanil-Dapsone terhes nőknél

A terhesség alatti malária fertőzés jelentős kockázatot jelent az anyára, magzatára és az újszülöttre. Azokon a stabil átviteli területeken, ahol a felnőtt nőknek jelentős megszerzett immunitása van, a Plasmodium falciparum fertőzés terhesség alatt jellemzően nem okoz tünetekkel járó maláriát, de anyai vérszegénységhez és placenta malária fertőzéshez vezethet, különösen a primigravidae és a secundigravidae esetében. Ez a placentális maláriafertőzés hozzájárul az alacsony születési súlyhoz (LBW), amely nagyban hozzájárul a csecsemőhalandósághoz. A malária hozzájárul az anyai vérszegénység 15%-ához, a kisgyermekkori vérszegénység 14%-ához, a megelőzhető nagybeteg 30%-ához, az intrauterin növekedési retardáció 70%-ához, a koraszülés 36%-ához és a csecsemőhalandóság 8%-ához. Maliban a malária az általános népesség megbetegedésének (15%) és halálozásának (13%) vezető oka (Kassoum Kayentao, személyes kommunikáció). A malária a terhesgondozásban részt vevő terhes nők 25,9%-ánál, a szüléskor pedig a terhes nők 27,8%-ának a méhlepényében található (Kassoum Kayentao, személyes kommunikáció).

A malária terhesség alatti visszaszorítása létfontosságú stratégia az anyák és a gyermekek halálozásának csökkentésében Afrikában. A stabil átviteli területeken végzett klinikai vizsgálatokból és programértékelésekből származó adatok azt mutatják, hogy az időszakos megelőző kezelés (IPT) két adag szulfadoxin-pirimetaminnal (SP) biztonságos, hatékony és hatékony az anyai vérszegénység, a méhlepényes parazitémia és az LBW megelőzésében. Az SP egyben az első vonalbeli gyógyszer a malária terhesség alatti kezelésére. Az SP-vel szembeni rezisztencia azonban gyorsan növekszik Kelet- és Közép-Afrikában, és a mentőkezelésnek, a 7 napos orális kininnek való megfelelés alacsony. Sürgősen hatékony, biztonságos és praktikus alternatív gyógyszereket kell találni a malária terhesség alatti kezelésére. A szinergikus antifolát-kombináció, a klórproguanil-dapson (CD) a közelmúltban 80 mg klórproguanilt és 100 mg dapsont tartalmazó fix kombinációs kapletként vált elérhetővé (Lapdap™, GlaxoSmithKline, Egyesült Királyság). Olcsó (0,29 dollár kezelési kúránként), jól tolerálható, napi egyszeri kezelési adagban adják 3 napig, és hatékony a gyógyszerrezisztens falciparum malária kezelésében. A CD azonban jó hatékonyságú a gyermekek SP-kezelési kudarcainak mentőterápiájaként, és fontos szerepet játszhat a terhesség alatti malária kezelésében. Tekintettel arra, hogy az összetevőket tartalmazó gyógyszerek terhesség alatt biztonságosnak tekinthetők, várhatóan a kombináció terhesség alatt is biztonságos lesz, de ezt hivatalosan nem értékelték.

A kutatók a CD egy kis farmakokinetikai vizsgálatát javasolják annak megállapítására, hogy a jelenlegi együtt kidolgozott fix kombinációs CD tabletták megfelelő adagot biztosítanak-e terhesség alatt. Egy ilyen vizsgálat szükséges előfutára minden olyan nagy II. fázisú vizsgálatnak, amely a CD terhes nőknél történő alkalmazásának biztonságosságát és hatékonyságát tovább értékeli. Ezért ennek a vizsgálatnak az elsődleges célja a CD terhesség alatti farmakokinetikájának értékelése. Ennek elérése érdekében a nyílt elrendezésű vizsgálatban részt vevő 66 parazita terhes nőből álló csoport CD-t kap, és vénapunkcióval mintát vesznek tőlük a farmakokinetikai elemzésre tervezett hét utánkövetési vizit közül kettőben, így 11 betegből vesznek mintát 12 időpont mindegyikében. . Referenciaként 66 nem terhes, tüneti maláriában szenvedő nőt is kezelnek CD-vel, és azonos PK-elemzést végeznek.

Vannak olyan adatok is, amelyek azt mutatják, hogy a terhesség alatt rovarirtó szerrel kezelt ágyhálót (ITN-t) használó nők kisebb valószínűséggel szenvednek el a malária káros következményeitől a terhesség alatt. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) jelenleg azt javasolja, hogy a malária endémiás területein élő terhes nők ITN alatt aludjanak, és a 2. és 3. trimeszterben legalább 2 adag IPT-t kapjanak hatékony maláriaellenes szerrel. Az ITN-ek és az IPT együttes hatékonysága továbbra is tisztázatlan. Fontos megérteni, hogy egy rövid hatású maláriaellenes szerek, mint például a CD, ugyanúgy működnek-e, mint egy hosszú hatású gyógyszer, mint például az SP a malária megelőzésében a terhesség alatt azoknál a nőknél, akik szintén ITN alatt alszanak. Ezért a másodlagos cél az ITN alatt alvó terhes nők arányának becslése, akik újra megfertőződnek maláriával a szülés előtt, miután egyszeri adag klórproguanil-dapsont adtak be P. falciparum parazitémiára.

Azok a 20 hetesnél nagyobb, vagy azzal egyenlő terhes nők, akiknél P. falciparum parazitémiás szenved a perifériás vérfilmen, és akiknek a kórtörténetében a klorokinon vagy kininen kívül más maláriaellenes alkalmazás nem szerepel, és akik beleegyeznek a részvételbe, ITN-t kapnak, és CD-t (1,5) vagy napi 2 tabletta 3 napon keresztül, súlytól függően) Minden vizsgálati gyógyszer adagolást be kell tartani. A kezelést követő 0., 1., 2., 3., 7., 14., 21. és 28. napon, majd ezt követően a szülésig 14 naponként megvizsgálják a nőket, rögzítik a nemkívánatos eseményeket, és vérmintákat vesznek. A nőket tovább randomizálják, hogy további vérvételt kapjanak a farmakokinetikai elemzéshez a módosított gazdag PK ütemterv szerint. Minden nőnek csak 2 további vérvétele lesz. Szüléskor a nők perifériás és placenta vérfilmeket készítenek. Az újszülötteket lemérik, megvizsgálják, és meghatározzák a terhességi kort. Azokat a nőket, akiknek parazitémia miatt maláriaellenes kezelésre van szükségük a beiratkozás és a szülés közötti bármely időpontban, kininnel kezelik. A nemkívánatos hatásokat minden tervezett vizitnél, a vizsgálat alatti beteglátogatásnál és a szüléskor értékelik. A terepmunka kezdetén és a vizsgálat befejezése előtt független külső monitort vesznek fel a vizsgálat helyszínére.

A szérum CD-szintek meghatározásához nagynyomású folyadékkromatográfiával standard farmakokinetikai méréseket kell végezni. A malária parazita (perifériás és placentális) meghatározása vastag Giemsa-festett vérfilmek leolvasásával történik. A születési súlyt elektronikus mérleggel mérik (+/- 10 g). A terhességi kor becslése a Ballard pontszám alapján történik. Minden nő ITN-t kap a beiratkozáskor, hogy csökkentse az anyák és az újszülöttek új maláriafertőzésének valószínűségét.