Chlorproguanil-Dapsone chez les femmes enceintes

L'infection palustre pendant la grossesse présente un risque substantiel pour la mère, son fœtus et le nouveau-né. Dans les zones de transmission stable où les femmes adultes ont une immunité acquise considérable, l'infection à Plasmodium falciparum pendant la grossesse ne provoque généralement pas de paludisme symptomatique, mais peut entraîner une anémie maternelle et une infection palustre placentaire, en particulier chez les primigestes et les secundigestes. Cette infection paludéenne placentaire contribue au faible poids à la naissance (LBW), un contributeur majeur à la mortalité infantile. Le paludisme contribue jusqu'à 15 % de l'anémie maternelle, 14 % des IPN, 30 % des IPN évitables, 70 % des retards de croissance intra-utérins, 36 % des accouchements prématurés et 8 % de la mortalité infantile. Au Mali, le paludisme est la première cause de morbidité (15%) et de mortalité (13%) dans la population générale (Kassoum Kayentao, communication personnelle). Le paludisme peut être trouvé chez 25,9 % des femmes enceintes en consultation prénatale et dans le placenta de 27,8 % des femmes enceintes lors de l'accouchement (Kassoum Kayentao, communication personnelle).

La lutte contre le paludisme pendant la grossesse est une stratégie vitale pour réduire la mortalité maternelle et infantile en Afrique. Il existe des données provenant d'essais cliniques et d'évaluations de programmes dans des zones de transmission stable qui montrent que le traitement préventif intermittent (TPI) avec deux doses de sulfadoxine-pyriméthamine (SP) est sûr, efficace et efficace pour prévenir l'anémie maternelle, la parasitémie placentaire et le faible poids de naissance. La SP est également le médicament de première intention pour la prise en charge des cas de paludisme pendant la grossesse. Cependant, la résistance à la SP augmente rapidement en Afrique orientale et centrale et l'observance du traitement de secours, 7 jours de quinine orale, est faible. Il est urgent de trouver des médicaments alternatifs efficaces, sûrs et pratiques pour le traitement du paludisme pendant la grossesse. La combinaison antifolique synergique chlorproguanil-dapsone (CD) est récemment devenue disponible sous la forme d'un caplet combiné fixe de 80 mg de chlorproguanil et de 100 mg de dapsone (Lapdap™, GlaxoSmithKline, Royaume-Uni). Il est peu coûteux (0,29 $ par cycle de traitement), bien toléré, administré en doses uniques quotidiennes pendant 3 jours et efficace dans le traitement du paludisme à falciparum résistant aux médicaments. Le CD a cependant une bonne efficacité comme traitement de sauvetage des échecs du traitement SP chez les enfants et pourrait jouer un rôle important dans la prise en charge des cas de paludisme pendant la grossesse. Étant donné que les médicaments composants sont tous deux considérés comme sûrs pendant la grossesse, on s'attend à ce que l'association soit également sans danger pendant la grossesse, mais cela n'a pas été formellement évalué.

Les enquêteurs proposent une petite étude pharmacocinétique de la CD pour déterminer si les comprimés de CD à combinaison fixe co-formulés actuels fournissent un dosage adéquat pendant la grossesse. Une telle étude est un préalable nécessaire à tout grand essai de phase II pour évaluer plus avant l'innocuité et l'efficacité de la CD chez les femmes enceintes. Par conséquent, l'objectif principal de cette étude est d'évaluer la pharmacocinétique de la CD pendant la grossesse. Pour ce faire, un groupe de 66 femmes enceintes parasitémiques participant à cet essai ouvert recevra un CD et sera échantillonné par ponction veineuse lors de deux des sept visites de suivi prévues pour les analyses pharmacocinétiques, de sorte que 11 patientes seront échantillonnées à chacun des 12 points dans le temps. . Pour servir de référence, 66 femmes non enceintes atteintes de paludisme symptomatique seront également traitées par CD et feront l'objet d'analyses PK identiques.

Il existe également des données qui montrent que les femmes utilisant des moustiquaires imprégnées d'insecticide (MII) pendant la grossesse sont également moins susceptibles de souffrir des conséquences néfastes du paludisme pendant la grossesse. L'Organisation mondiale de la santé (OMS) recommande actuellement que toutes les femmes enceintes dans les zones d'endémie palustre dorment sous une MII et reçoivent au moins 2 doses de TPI avec un antipaludéen efficace au cours des 2e et 3e trimestres. L'efficacité combinée des MII et du TPI reste incertaine. Il est important de comprendre si un antipaludique à courte durée d'action tel que le CD fonctionnera aussi bien qu'un médicament à longue durée d'action tel que la SP pour prévenir le paludisme pendant la grossesse chez les femmes qui dorment également sous une MII. Par conséquent, l'objectif secondaire est d'estimer la proportion de femmes enceintes dormant sous MII qui sont réinfectées par le paludisme avant l'accouchement suite à l'administration d'une dose unique de chlorproguanil-dapsone pour la parasitémie à P. falciparum.

Les femmes enceintes éligibles à plus de 20 semaines de gestation ou présentant une parasitémie à P. falciparum sur un frottis sanguin périphérique, sans antécédent d'utilisation d'antipaludique autre que la chloroquine ou la quinine, et qui consentent à participer recevront une ITN et recevront un CD (1,5 ou 2 comprimés par jour pendant 3 jours, en fonction du poids) Toutes les doses de médicaments à l'étude seront observées. Les femmes seront examinées, les événements indésirables enregistrés et des échantillons de sang seront prélevés aux jours 0, 1, 2, 3, 7, 14, 21 et 28 après le traitement, puis tous les 14 jours jusqu'à l'accouchement. Les femmes seront ensuite randomisées pour recevoir des prélèvements sanguins supplémentaires pour des analyses pharmacocinétiques en utilisant un calendrier PK riche modifié. Chaque femme n'aura que 2 prises de sang supplémentaires. Les femmes à l'accouchement auront des frottis sanguins périphériques et placentaires préparés. Les nouveau-nés seront pesés, examinés et l'âge gestationnel déterminé. Les femmes nécessitant un traitement antipaludique pour la parasitémie à tout moment entre l'inscription et l'accouchement seront traitées avec de la quinine. Les effets indésirables seront évalués à chaque visite programmée, à toute visite de maladie pendant l'étude et à l'accouchement. Un moniteur externe indépendant sera recruté pour visiter le site d'étude au début du travail de terrain et avant la fin de l'étude.

Des mesures pharmacocinétiques standard utilisant la chromatographie liquide à haute pression seront effectuées pour déterminer les taux sériques de CD. La détermination de la parasitémie palustre (périphérique et placentaire) sera faite par la lecture de frottis sanguins épais colorés au Giemsa. Les poids de naissance seront mesurés à l'aide d'une balance électronique (+/- 10g). L'âge gestationnel sera estimé à l'aide du score de Ballard. Toutes les femmes recevront une MII lors de leur inscription afin de réduire la probabilité de nouvelles infections paludéennes de la mère et du nouveau-né.