Chlorproguanil-Dapson u těhotných žen

Infekce malárie během těhotenství představuje značné riziko pro matku, její plod a novorozence. V oblastech stabilního přenosu, kde mají dospělé ženy značnou získanou imunitu, infekce Plasmodium falciparum během těhotenství obvykle nezpůsobuje symptomatickou malárii, ale může vést k anémii matky a placentární infekci malárie, zejména u primigravidae a secundigravidae. Tato placentární malarická infekce přispívá k nízké porodní hmotnosti (LBW), což je hlavní přispěvatel k dětské úmrtnosti. Malárie přispívá až 15 % k anémii matek, 14 % k LBW, 30 % k LBW, kterým lze předejít, 70 % k retardaci intrauterinního růstu, 36 % k předčasnému porodu a 8 % k dětské úmrtnosti. V Mali je malárie hlavní příčinou nemocnosti (15 %) a úmrtnosti (13 %) v obecné populaci (Kassoum Kayentao, osobní komunikace). Malárii lze nalézt u 25,9 % těhotných žen navštěvujících prenatální péči a v placentě 27,8 % těhotných žen při porodu (Kassoum Kayentao, osobní komunikace).

Kontrola malárie během těhotenství je zásadní strategií pro snižování mateřské a dětské úmrtnosti v Africe. Existují údaje z klinických studií a hodnocení programů v oblastech stabilního přenosu, které ukazují, že intermitentní preventivní léčba (IPT) dvěma dávkami sulfadoxin-pyrimethaminu (SP) je bezpečná, účinná a účinná v prevenci mateřské anémie, placentární parazitémie a LBW. SP je také lékem první volby pro case-management malárie v těhotenství. Rezistence na SP však ve východní a střední Africe rychle narůstá a compliance k záchranné léčbě, 7denní perorální aplikaci chininu, je nízká. Existuje naléhavá potřeba najít účinné, bezpečné a praktické alternativní léky pro léčbu malárie v těhotenství. Synergická antifolátová kombinace chlorproguanil-dapson (CD) se nedávno stala dostupnou jako fixní kombinovaná kapleta 80 mg chlorproguanilu a 100 mg dapsonu (Lapdap™, GlaxoSmithKline, UK). Je levná (0,29 USD za léčebný cyklus), je dobře snášena, podává se v jedné denní léčebné dávce po dobu 3 dnů a je účinná při léčbě malárie falciparum rezistentní na léky. CD má však dobrou účinnost jako záchranná terapie selhání léčby SP u dětí a mohla by hrát důležitou roli v case managementu malárie v těhotenství. Vzhledem k tomu, že obě složky léčiv jsou v těhotenství považovány za bezpečné, očekává se, že tato kombinace bude bezpečná i pro použití v těhotenství, ale toto nebylo formálně hodnoceno.

Výzkumníci navrhují malou farmakokinetickou studii CD, aby zjistili, zda současné kombinované tablety s fixní kombinací CD poskytují adekvátní dávku v těhotenství. Taková studie je nezbytným předstupněm jakýchkoli velkých studií fáze II k dalšímu hodnocení bezpečnosti a účinnosti CD pro použití u těhotných žen. Primárním cílem této studie je proto zhodnotit farmakokinetiku CD v těhotenství. Aby toho bylo dosaženo, skupina 66 parazitických těhotných žen v této otevřené studii dostane CD a bude jim odebrán vzorek venepunkcí při dvou ze sedmi následných návštěv plánovaných pro farmakokinetické analýzy, takže v každém z 12 časových bodů bude odebrán vzorek 11 pacientkám. . Jako reference bude 66 netěhotných žen se symptomatickou malárií také léčeno CD a budou jim provedeny identické analýzy PK.

Existují také údaje, které ukazují, že ženy, které během těhotenství používají insekticidy ošetřené sítě na postel (ITN), mají také menší pravděpodobnost, že budou během těhotenství trpět nepříznivými následky malárie. Světová zdravotnická organizace (WHO) v současnosti doporučuje, aby všechny těhotné ženy v oblastech s výskytem malárie spaly pod ITN a dostaly alespoň 2 dávky IPT s účinným antimalarikem ve 2. a 3. trimestru. Kombinovaná účinnost ITN a IPT zůstává nejasná. Je důležité pochopit, zda krátkodobě působící antimalarikum, jako je CD, bude fungovat stejně dobře jako dlouhodobě působící lék, jako je SP, v prevenci malárie během těhotenství u žen, které také spí pod ITN. Sekundárním cílem je proto odhadnout podíl těhotných žen spících pod ITN, které se znovu nakazí malárií před porodem po podání jedné dávky chlorproguanil-dapsonu pro parazitémii P. falciparum.

Způsobilým těhotným ženám delším nebo rovným 20. týdnu těhotenství s parazitémií P. falciparum na filmu periferní krve, které v anamnéze neužívaly jiná antimalarika než chlorochin nebo chinin, a které dají souhlas k účasti, obdrží ITN a obdrží CD (1,5 nebo 2 tablety denně po dobu 3 dnů, v závislosti na hmotnosti) Všechny dávky studovaného léku budou dodrženy. Ženy budou vyšetřeny, budou zaznamenány nežádoucí účinky a odebrány vzorky krve ve dnech 0, 1, 2, 3, 7, 14, 21 a 28 po léčbě a poté každých 14 dní až do porodu. Ženy budou dále randomizovány, aby obdržely další odběry krve pro farmakokinetické analýzy za použití upraveného bohatého PK schématu. Každá žena bude mít pouze 2 další odběry krve. Ženám při porodu budou připraveny filmy z periferní a placentární krve. Novorozenci budou zváženi, vyšetřeni a stanoveno gestační stáří. Ženy vyžadující antimalarickou léčbu parazitémie v kterémkoli okamžiku mezi zařazením do studie a porodem budou léčeny chininem. Nežádoucí účinky budou hodnoceny při každé plánované návštěvě, jakýchkoliv návštěvách nemocných během studie a při porodu. Na začátku terénní práce a před koncem studie bude přijat nezávislý externí pozorovatel, který navštíví místo studie.

Pro stanovení sérových hladin CD budou provedena standardní farmakokinetická měření pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie. Stanovení parazitémie malárie (periferní a placentární) bude provedeno čtením tlustých krevních filmů obarvených Giemsou. Porodní váha bude měřena pomocí elektronické váhy (+/- 10g). Gestační věk bude odhadnut pomocí Ballardova skóre. Všechny ženy obdrží při zápisu ITN, aby se snížila pravděpodobnost nových malarických infekcí matky a novorozence.