ZD1839 и пероральный иринотекан в лечении молодых пациентов с рефрактерными солидными опухолями

Это исследование фазы I для оценки максимально переносимой дозы и ограничивающей дозу токсичности внутривенной формы иринотекана, вводимого перорально в комбинации с фиксированной дозой перорального гефитиниба. В этом испытании будет использоваться метод EWOC, представляющий собой схему адаптивного повышения дозы. Этот метод является полностью адаптивным и использует всю информацию, доступную во время назначения каждой дозы, и непосредственно отвечает этической необходимости контролировать вероятность передозировки. Он предназначен для максимально быстрого приближения к максимально переносимой дозе (MTD).

В этом исследовании внутривенная форма иринотекана будет вводиться перорально в дни 1-5 и дни 8-12 (уровень дозы начинается с 5 мг/м2). Один пациент будет лечиться каждым уровнем дозы иринотекана до тех пор, пока не будет наблюдаться умеренная токсичность. На уровне, когда наблюдается умеренная токсичность, размер когорты будет увеличен до 2 пациентов. Затем дозировки будут увеличиваться до тех пор, пока не будет разработана DLT в соответствии с моделью EWOC. Предполагаемый MTD будет постоянно переоцениваться с использованием всех данных от предыдущих пациентов. Данные о токсичности всех пациентов, включенных в исследование, используются для обновления зависимости доза-токсичность и для определения следующего повышения/деэскалации. Расчет будет выполнен с помощью программного обеспечения EWOC. Пациенты будут зарегистрированы, и назначенная доза будет определена на основе токсичности предыдущих участников. Доза ZD1839 будет фиксированной и будет вводиться перорально в дни 1-12 - [150 мг/м2 (максимум 250 мг)]. Каждый курс лечения будет состоять из 21 дня. Введение иринотекана на 12-й день курса 1 и на 2-й день курса 2 будет внутривенным введением. Все другие дозы и последующие курсы будут состоять из перорально вводимой дозы.

Второстепенные цели включают в себя:

• Описать дозолимитирующую токсичность (ДЛТ) комбинации перорального иринотекана и ZD1839, а также определить их продолжительность и обратимость.
• Изучить фармакокинетику перорального иринотекана и ZD1839 при комбинированном применении у детей с рецидивирующими злокачественными солидными опухолями.
• Описать взаимосвязь между фармакокинетическими параметрами и токсичностью.
• Описать любые противоопухолевые эффекты в рамках исследования фазы I.
• Изучить экспрессию ErbB1 и/или ABCG2 в опухоли в отношении фармакокинетики и ответа.
• Изучить фармакогенетические детерминанты фармакокинетики и фармакодинамики ZD1839 и иринотекана.