ZD1839 und orales Irinotecan bei der Behandlung junger Patienten mit refraktären soliden Tumoren

Dies ist eine Phase-I-Studie zur Abschätzung der maximal tolerierten Dosis und der dosislimitierenden Toxizitäten der oral verabreichten intravenösen Formulierung von Irinotecan in Kombination mit einer festen Dosis von oralem Gefitinib. Diese Studie wird die EWOC-Methode verwenden, bei der es sich um ein adaptives Dosiseskalationsschema handelt. Die Methode ist vollständig adaptiv und nutzt alle zum Zeitpunkt jeder Dosiszuweisung verfügbaren Informationen und geht direkt auf die ethische Notwendigkeit ein, die Wahrscheinlichkeit einer Überdosierung zu kontrollieren. Es ist so konzipiert, dass es sich so schnell wie möglich der maximal verträglichen Dosis (MTD) nähert.

In dieser Studie wird die intravenöse Formulierung von Irinotecan oral an den Tagen 1–5 und 8–12 verabreicht (die Dosis beginnt bei 5 mg/m2). Ein Patient wird mit jeder Dosisstufe von Irinotecan behandelt, bis eine mäßige Toxizität beobachtet wird. Bei der Stufe, bei der eine mäßige Toxizität beobachtet wird, wird die Kohortengröße auf 2 Patienten erhöht. Die Dosierungen werden dann bis zur Entwicklung von DLT gemäß dem EWOC-Modell erhöht. Die geschätzte MTD wird unter Verwendung aller Daten von früheren Patienten kontinuierlich neu bewertet. Die Toxizitätsdaten aller in die Studie aufgenommenen Patienten werden verwendet, um die Dosis-Toxizitäts-Beziehung zu aktualisieren und die nächste Eskalation/Deeskalation zu steuern. Die Berechnung erfolgt mit der EWOC-Software. Die Patienten werden aufgenommen und die zugewiesene Dosis wird basierend auf der Toxizität früherer Teilnehmer bestimmt. Die Dosis von ZD1839 ist eine feste Dosis und wird an den Tagen 1–12 oral verabreicht – [150 mg/m2 (maximal 250 mg)]. Jeder Behandlungszyklus umfasst 21 Tage. Die Verabreichung von Irinotecan an Tag 12 von Kurs 1 und Tag 2 von Kurs 2 ist eine intravenöse Verabreichung. Alle anderen Dosen und nachfolgenden Zyklen bestehen aus einer oral verabreichten Dosis.

Zu den sekundären Zielen gehören:

• Um dosislimitierende Toxizitäten (DLTs) der Kombination von oralem Irinotecan und ZD1839 zu beschreiben und ihre Dauer und Reversibilität zu definieren.
• Es sollte die Pharmakokinetik von oralem Irinotecan und ZD1839 untersucht werden, wenn es in Kombination bei Kindern mit rezidivierenden bösartigen soliden Tumoren gegeben wird.
• Beschreibung der Beziehung zwischen pharmakokinetischen Parametern und Toxizität.
• Um alle Antitumorwirkungen innerhalb der Grenzen einer Phase-I-Studie zu beschreiben.
• Untersuchung der Tumorexpression von ErbB1 und/oder ABCG2 im Hinblick auf Pharmakokinetik und Reaktion.
• Untersuchung der pharmakogenetischen Determinanten von ZD1839 und der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Irinotecan.