ZD1839 og oral irinotecan til behandling af unge patienter med refraktære solide tumorer

Dette er et fase I-studie for at estimere den maksimalt tolererede dosis og den dosisbegrænsende toksicitet af den intravenøse formulering af irinotecan givet oralt i kombination med en fast dosis af oral gefitinib. Dette forsøg vil bruge EWOC-metoden, som er et adaptivt dosisoptrapningsskema. Metoden er fuldt adaptiv og gør brug af al den information, der er tilgængelig på tidspunktet for hver dosistildeling, og adresserer direkte det etiske behov for at kontrollere sandsynligheden for overdosering. Den er designet til at nærme sig den maksimalt tolererede dosis (MTD) så hurtigt som muligt.

I denne undersøgelse vil den intravenøse formulering af irinotecan blive givet oralt på dag 1-5 og dag 8-12 (dosisniveau begynder ved 5 mg/m2). Én patient vil blive behandlet ved hvert dosisniveau af irinotecan, indtil der observeres moderat toksicitet. På det niveau, hvor der observeres moderat toksicitet, vil kohortestørrelsen blive øget til 2 patienter. Doseringerne vil derefter blive øget indtil udviklingen af ​​DLT som styret af EWOC-modellen. Den estimerede MTD vil løbende blive revurderet ved hjælp af alle data fra tidligere patienter. Toksicitetsdataene for alle patienter, der er inkluderet i forsøget, bruges til at opdatere dosis-toksicitetsforholdet og til at vejlede den næste eskalering/deeskalering. Beregningen vil blive udført med EWOC-software. Patienter vil blive tilmeldt, og den tildelte dosis bestemmes baseret på tidligere deltageres toksicitet. Dosis af ZD1839 vil være en fast dosis og vil blive indgivet oralt på dag 1-12 - [150 mg/m2 (maks. 250 mg)] Hvert behandlingsforløb vil bestå af 21 dage. Administration af irinotecan på dag 12 af kursus 1 og dag 2 af kursus 2 vil være en intravenøs administration. Alle andre doser og efterfølgende forløb vil bestå af en oralt indgivet dosis.

Sekundære mål omfatter:

• At beskrive dosisbegrænsende toksiciteter (DLT'er) af kombinationen af ​​oral irinotecan og ZD1839 og at definere deres varighed og reversibilitet.
• At undersøge farmakokinetikken af ​​oral irinotecan og ZD1839, når de gives i kombination til børn med tilbagevendende maligne solide tumorer.
• At beskrive sammenhængen mellem farmakokinetiske parametre og toksicitet.
• At beskrive eventuelle antitumoreffekter inden for rammerne af en fase I-undersøgelse.
• At undersøge tumorekspression af ErbB1 og/eller ABCG2 med hensyn til farmakokinetik og respons.
• At undersøge de farmakogenetiske determinanter for ZD1839 og irinotecans farmakokinetik og farmakodynamik.