ZD1839 e irinotecano oral no tratamento de pacientes jovens com tumores sólidos refratários

Este é um estudo de fase I para estimar a dose máxima tolerada e as toxicidades limitantes da dose da formulação intravenosa de irinotecano administrada por via oral em combinação com uma dose fixa de gefitinibe oral. Este estudo usará o método EWOC, que é um esquema adaptativo de escalonamento de dose. O método é totalmente adaptativo e faz uso de todas as informações disponíveis no momento de cada atribuição de dose e aborda diretamente a necessidade ética de controlar a probabilidade de superdosagem. Ele é projetado para se aproximar da dose máxima tolerada (MTD) o mais rápido possível.

Neste estudo, a formulação intravenosa de irinotecano será administrada por via oral nos dias 1-5 e dias 8-12 (o nível de dose começa em 5 mg/m2). Um paciente será tratado em cada nível de dose de irinotecano até que seja observada toxicidade moderada. No nível em que for observada toxicidade moderada, o tamanho da coorte será aumentado para 2 pacientes. As dosagens serão aumentadas até o desenvolvimento do DLT conforme guiado pelo modelo EWOC. O MTD estimado será continuamente reavaliado usando todos os dados de pacientes anteriores. Os dados de toxicidade de todos os pacientes inscritos no estudo são usados ​​para atualizar a relação dose-toxicidade e para orientar o próximo escalonamento/descalonamento. O cálculo será realizado com o software EWOC. Os pacientes serão inscritos e a dose atribuída será determinada com base na toxicidade dos participantes anteriores. A dose de ZD1839 será uma dose fixa e será administrada por via oral nos dias 1-12 - [150 mg/m2 (máximo 250 mg)] Cada ciclo de tratamento consistirá em 21 dias. A administração de irinotecano no dia 12 do curso 1 e no dia 2 do curso 2 será uma administração intravenosa. Todas as outras doses e cursos subsequentes consistirão em uma dose administrada por via oral.

Os objetivos secundários incluem:

• Descrever as toxicidades limitantes da dose (DLTs) da combinação de irinotecano oral e ZD1839 e definir sua duração e reversibilidade.
• Investigar a farmacocinética do irinotecano oral e ZD1839 quando administrados em combinação em crianças com tumores sólidos malignos recorrentes.
• Descrever a relação entre parâmetros farmacocinéticos e toxicidade.
• Descrever quaisquer efeitos antitumorais dentro dos limites de um estudo de fase I.
• Examinar a expressão tumoral de ErbB1 e/ou ABCG2 em relação à farmacocinética e resposta.
• Examinar os determinantes farmacogenéticos de ZD1839 e farmacocinética e farmacodinâmica do irinotecano.