Фармакокинетические взаимодействия между антиретровирусными препаратами и комбинациями противомалярийных препаратов

ВИЧ и малярия являются двумя наиболее пагубными заболеваниями, с которыми сталкиваются развивающиеся страны. Малярия ежегодно поражает от 300 до 500 миллионов человек в развивающихся странах, и, по оценкам, 25,8 миллиона человек в Африке живут с ВИЧ. Текущая терапия, рекомендованная Всемирной организацией здравоохранения, включает использование производных артемизинина, таких как артесунат и артеметер. Чтобы свести к минимуму риск резистентности, эти препараты используются в сочетании с более старыми препаратами с более длительным периодом полувыведения, включая амодиахин и лумефантрин.

Лечение малярии еще больше осложняется растущей доступностью антиретровирусных (АРВ) препаратов для лечения ВИЧ, поскольку у коинфицированных пациентов могут возникать клинически важные лекарственные взаимодействия. Ингибитор протеазы (например, лопинавир и ритонавир) и ненуклеозидная обратная транскриптаза (например, Лечение на основе эфавиренза обычно влияет на фармакокинетическое воздействие препаратов, метаболизирующихся цитохромом Р450 (CYP).

Артеметер метаболизируется CYP3A4 до активного дигидроартемизинина (ДГК), тогда как артесунат гидролизуется до ДГК. Люмефантрин является активным соединением, которое метаболизируется CYP3A4. Амодиахин является активным «пролекарством», которое быстро метаболизируется в активный метаболит N-дезэтиламодиахин (DEAQ) с помощью CYP2C8. Кроме того, эти противомалярийные препараты могут также влиять на метаболизм субстратов CYP, таких как АРВ-препараты.

Основной целью данного исследования является изучение влияния АРВ-препаратов (ритонавир/лопинавир (Калетра) и эфавиренц) на фармакокинетику комбинаций противомалярийных препаратов [артесунат/амодиахин и их активные метаболиты, а также артеметер/лумефантрин (Коартем®) и их активные метаболиты]. Второстепенной задачей является изучение влияния комбинаций противомалярийных препаратов [артесунат/амодиахин и артеметер/люмефантрин (Коартем®)] на фармакокинетику АРВ-препаратов [лопинавир/ритонавир (Калетра®) и эфавиренз].

При возникновении клинически важных взаимодействий результирующие эффекты могут включать усиление или снижение противомалярийной активности (поскольку активность приписывается как исходному лекарственному средству, так и активному(ым) метаболиту(ам)) и токсичности лекарственного средства. Исследование на ВИЧ-отрицательных здоровых добровольцах позволит быстро оценить эти потенциальные взаимодействия и предоставит необходимые данные для оптимизации будущего клинического исследования и использования АРВ-препаратов и противомалярийных препаратов для детей и взрослых в Уганде.

В настоящее время компоненты исследования, связанные с влиянием АРВ-препаратов на артезунат/амодиахин, не исследуются (и набор в эти группы проводился отдельно), поэтому в утвержденном в настоящее время испытании участвуют только две группы: одна, в которой изучались эффекты лопинавира /ритонавир на артеметер/люмефантрин, и еще один, в котором изучается влияние эфавиренца на артеметер/люмефантрин.