Interazioni farmacocinetiche tra agenti antiretrovirali e combinazioni di farmaci antimalarici

L'HIV e la malaria sono due delle malattie più perniciose che affliggono i paesi in via di sviluppo. La malaria colpisce ogni anno da 300 a 500 milioni di persone nei paesi in via di sviluppo e si stima che 25,8 milioni di persone in Africa convivano con l'HIV. L'attuale terapia raccomandata dall'Organizzazione Mondiale della Sanità include l'uso di derivati ​​dell'artemisinina, come l'artesunato e l'artemetere. Per ridurre al minimo il rischio di resistenza, questi farmaci vengono utilizzati in combinazione con farmaci più vecchi con emivite più lunghe, tra cui amodiachina e lumefantrina.

Il trattamento della malaria è ulteriormente complicato dalla crescente disponibilità di farmaci antiretrovirali (ARV) per l'HIV in quanto nei pazienti co-infetti possono verificarsi interazioni farmacologiche clinicamente importanti. Inibitore della proteasi (ad es. lopinavir e ritonavir) e trascrittasi inversa non nucleosidica (ad es. Il trattamento a base di efavirenz) influisce comunemente sull'esposizione farmacocinetica dei farmaci metabolizzati dalle vie metaboliche del citocromo P450 (CYP).

L'artemetere viene metabolizzato dal CYP3A4 in diidroartemisinina attiva (DHA), mentre l'artesunato viene idrolizzato in DHA. La lumefantrina è un composto attivo che viene metabolizzato dal CYP3A4. L'amodiachina è un "profarmaco" attivo che viene rapidamente metabolizzato in un metabolita attivo N-desetilamodiachina (DEAQ) dal CYP2C8. Inoltre, questi farmaci antimalarici possono anche influenzare il metabolismo dei substrati del CYP, come gli ARV.

L'obiettivo primario di questo studio è indagare gli effetti degli agenti ARV (ritonavir/lopinavir (Kaletra) ed efavirenz) sulla farmacocinetica delle combinazioni di farmaci antimalarici [artesunato/amodiachina e i loro metaboliti attivi, e artemetere/lumefantrina (Coartem®) e i loro metaboliti attivi]. L'obiettivo secondario è quello di studiare gli effetti delle combinazioni di farmaci antimalarici [artesunato/amodiachina e artemetere/lumefantrina (Coartem®)] sulla farmacocinetica dei farmaci ARV [lopinavir/ritonavir (Kaletra®) ed efavirenz].

Se si verificano interazioni clinicamente importanti, gli effetti netti possono includere un'attività antimalarica migliorata o ridotta (poiché l'attività è attribuita sia al farmaco progenitore che al/i metabolita/i attivo/i) e la tossicità del farmaco. Lo studio su volontari sani HIV negativi consentirà una rapida valutazione di queste potenziali interazioni e fornirà dati essenziali per ottimizzare un futuro studio clinico e l'uso di ARV e antimalarici per bambini e adulti in Uganda.

Attualmente i componenti dello studio che coinvolgono l'impatto degli ARV su artesunato/amodiachina non vengono perseguiti (e il reclutamento per quei bracci è stato condotto separatamente), quindi ci sono solo due gruppi nello studio attualmente approvato: uno in cui gli effetti del lopinavir /ritonavir su artemetere/lumefantrina e un altro in cui si studiano gli effetti di efavirenz su artemetere/lumefantrina.