Безопасность и эффективность бозентана у пациентов с диастолической сердечной недостаточностью и вторичной легочной гипертензией (BADDHY)
Блокада эндотелиновых рецепторов при сердечной недостаточности с диастолической дисфункцией и легочной гипертензией
Сердечная недостаточность является серьезной медицинской и социально-экономической проблемой в западных промышленно развитых странах, особенно со стареющим населением. Сердечная недостаточность с нормальной систолической функцией левого желудочка (сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса, HFPEF, сердечная недостаточность с нормальной фракцией выброса, HFNEEF) являются частыми причинами госпитализации преимущественно у пожилых людей и часто связаны с легочной гипертензией. Общеизвестно, что пациенты с поражением левых отделов сердца и легочной гипертензией с нарушением функции правого желудочка имеют худший прогноз.
Исследователи предполагают, что дополнительное лечение бозентаном у этих пациентов улучшит их переносимость, симптомы, гемодинамику и качество жизни.
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса более чем в 50% случаев является наиболее распространенной формой сердечной недостаточности. Как правило, это женщины пожилого возраста с артериальной гипертензией. Смертность, частота госпитализаций по поводу сердечной недостаточности и госпитальных осложнений существенно не отличаются от больных с систолической сердечной недостаточностью. Однако есть некоторые подгруппы пациентов с HFPEF с худшим прогнозом, например, у 30% пациентов развивается вторичная легочная гипертензия и, как следствие, дисфункция правого желудочка. Повышенное систолическое давление в правом желудочке связано с повышенной смертностью у больных со всеми формами сердечной недостаточности.
Недостаточно доказательств о HFPEF. Препараты для лечения систолической сердечной недостаточности не показали улучшения смертности и прогноза. Диуретики просто способны облегчить симптомы. Клинических исследований, касающихся HFPEF при вторичной легочной гипертензии, не проводилось.
Эндотелиновая система активируется не только при ЛАГ, но и при легочной венозной гипертензии и застойной сердечной недостаточности, при которых уровни ET-1 повышаются при тяжести вторичной легочной гипертензии. Застой в легких приводит к эндотелиальной дисфункции, что приводит к повышению уровня эндотелина-1 (ЭТ-1).
ET-1 является мощным сосудосуживающим средством. В сосудах легочных артерий преобладающим рецептором является рецептор ЭТА (отношение ЭТА к ЕТВ = 9:1), который отвечает за вазоконстрикцию и ремоделирование легочной сосудистой сети. При сердечной недостаточности активируется рецептор ЭТА. Повышенные уровни ET-1 в плазме коррелируют с давлением в легочной артерии (ДЛА), сопротивлением легочных сосудов (ЛСС) и, наоборот, с пиковой переносимостью физических нагрузок.
Недавние клинические и лабораторные данные указывают на сопоставимые патофизиологические механизмы легочной гипертензии, вторичной по отношению к дисфункции левого желудочка и легочной артериальной гипертензии. Тем не менее, несмотря на расширяющееся применение при артериальной гипертензии, согласно существующему мнению, пероральный двойной антагонист эндотелина (ЭТА/ЭТБ) бозентан не показан при ПВГ, вызванной перегрузкой давлением левого желудочка/левого предсердия и сохраненной систолической функцией. Тем не менее, есть несколько исследований, которые показывают некоторые эффекты препаратов, расширяющих легочные сосуды, при ЛАГ и дисфункции левого желудочка.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 3
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Hohenems, Австрия, 6845
- Hospital Hohenems
-
Natters, Австрия, 6161
- Hospital Natters
-
Salzburg, Австрия, 5020
- University Hospital Salzburg
-
-
Lower Austria
-
Waidhofen, Lower Austria, Австрия, 3340
- Hospital Mostviertel Waidhofen/Ybbs
-
-
Tyrol
-
Hall i. T., Tyrol, Австрия, 6060
- University Teaching Hospital Hall i.T.
-
-
Upper Austria
-
Linz, Upper Austria, Австрия, 4010
- University Teaching Hospital of the Elisabethinen, Linz
-
Wels, Upper Austria, Австрия, 4600
- Hospital Wels/Grieskirchen
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Клинические признаки или история застойной сердечной недостаточности NYHA II-III (усталость, одышка при физической нагрузке, крепитация в легких, отек легких, отек лодыжек и/или голеней, повышение яремного давления, гепатомегалия)
- Эхокардиографические признаки диастолической дисфункции (сердечная недостаточность с нормальной фракцией выброса)
- Увеличение правого желудочка с легочной гипертензией
- 6 минут ходьбы > 150 м < 400 м
- Катетеризация правых отделов сердца: среднее ДЛА > 25 мм рт. ст., ДЗЛК > 15 мм рт. ст.
Эхокардиографические требования для определения сердечной недостаточности с нормальной фракцией выброса
- Е/Е' > 15, или
- E/E' > 8 + NTpBNP > 220 пг/мл, или
- E/E' > 8 + E:A < 0,5 + DT > 280 мс или
- Ard-Ad > 30 мс или
- расширение предсердий или
- мерцательная аритмия
- NTpBNP > 220 пг/мл + комбинация
- IVRT - IVRTm < 0 септально и латерально
Эхокардиографические требования при легочной гипертензии и дисфункции правого желудочка
- RVEDD > 30 мм по короткой оси парастернально и
один из следующих:
- скорость регургитации трехстворчатого клапана (TRV) > 3 м/с;
- ПЖ-кольцевая систолическая скорость < 10 см/сек (TDI)
- TAPSE < 18 мм
Критерий исключения:
- Пациенты, не получающие лечения от сердечно-сосудистых заболеваний, не получают рекомендованных рекомендаций.
- Систолическая дисфункция левого желудочка (ФВ < 50 %), аортальный стеноз с пиковым градиентом (инстантан) > 40 мм рт. ст., умеренная и тяжелая аортальная недостаточность
- умеренная и тяжелая митральная недостаточность,
- острая коронарная болезнь, стабильная ишемическая болезнь сердца или заболевание периферических сосудов, ограничивающее физические нагрузки.
Другие причины легочно-артериальной гипертензии:
- соответствующее обструктивное заболевание легких > II степени (тесты функции легких)
- коллагеновая болезнь (Тесты: МСКТ и АНА, АНЦА),
- хроническая тромбоэмболическая легочная артериальная гипертензия (МСКТ),
- расстройство сна.
- ВИЧ, ВГС, ВГВ-инфекция.
- ЛАГ, связанная с наркотиками.
- Ортопедическое заболевание, неподвижность, невозможность выполнения 6МТ и рак.
- Заболевание печени по Чайлд-Пью B и C, в три раза превышающее нормальный уровень печеночных ферментов,
- анемия Hb < 10 мг/дл,
- другое специфическое лечение легочной артериальной гипертензии, включая другие блокаторы эндотелиновых рецепторов, ингибиторы фосфодиэстеразы, простагландины и L-аргинин
- медикаментозная терапия глибенкламидом, рифампицином, такролимусом, сиролимусом, циклоспорином А
- известные побочные реакции на бозентан и
- беременность и лактация
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Четырехместный
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Активный компаратор: босентан
Пациенты в этой группе получают бозентан два раза в день в течение 12 недель.
|
4 недели перорального бозентана по 62,5 мг два раза в день, затем 8 недель по 125 мг два раза в день.
Другие имена:
|
|
Плацебо Компаратор: плацебо
пациенты в этой группе получают 12 плацебо два раза в день в течение 12 недель.
|
плацебо два раза в день в течение 12 недель
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Временное ограничение |
|---|---|
|
изменение 6-минутной дистанции ходьбы после 12 недель лечения бозентаном (или плацебо)
Временное ограничение: 12 недель
|
12 недель
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Временное ограничение |
|---|---|
|
изменение дистанции ходьбы за 6 минут через 24 недели (12 недель лечения бозентаном или плацебо и 12 недель наблюдения)
Временное ограничение: 24 недели
|
24 недели
|
|
изменения гемодинамики, оцениваемые с помощью эхокардиографии через 12 и 24 недели
Временное ограничение: 24 недели
|
24 недели
|
|
время до клинического ухудшения через 12 и 24 недели
Временное ограничение: 24 недели
|
24 недели
|
|
уровни NTpBNP, CRP и эндотелина-1 через 12 и 24 недели
Временное ограничение: 24 недели
|
24 недели
|
|
Оценка качества жизни (SF-36 и Миннесотская шкала жизни с сердечной недостаточностью) через 12 и 24 недели
Временное ограничение: 24 недели
|
24 недели
|
|
Количество нежелательных явлений через 12 и 24 недели
Временное ограничение: 24 недели
|
24 недели
|
Соавторы и исследователи
Следователи
- Главный следователь: Wilhelm Grander, M.D., University Teaching Hospital Hall i.T.
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Owan TE, Hodge DO, Herges RM, Jacobsen SJ, Roger VL, Redfield MM. Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction. N Engl J Med. 2006 Jul 20;355(3):251-9. doi: 10.1056/NEJMoa052256.
- Bhatia RS, Tu JV, Lee DS, Austin PC, Fang J, Haouzi A, Gong Y, Liu PP. Outcome of heart failure with preserved ejection fraction in a population-based study. N Engl J Med. 2006 Jul 20;355(3):260-9. doi: 10.1056/NEJMoa051530.
- Lewis GD, Shah R, Shahzad K, Camuso JM, Pappagianopoulos PP, Hung J, Tawakol A, Gerszten RE, Systrom DM, Bloch KD, Semigran MJ. Sildenafil improves exercise capacity and quality of life in patients with systolic heart failure and secondary pulmonary hypertension. Circulation. 2007 Oct 2;116(14):1555-62. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.716373. Epub 2007 Sep 4.
- Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ, Galie N, Black CM, Keogh A, Pulido T, Frost A, Roux S, Leconte I, Landzberg M, Simonneau G. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2002 Mar 21;346(12):896-903. doi: 10.1056/NEJMoa012212. Erratum In: N Engl J Med 2002 Apr 18;346(16):1258.
- Kjaergaard J, Akkan D, Iversen KK, Kjoller E, Kober L, Torp-Pedersen C, Hassager C. Prognostic importance of pulmonary hypertension in patients with heart failure. Am J Cardiol. 2007 Apr 15;99(8):1146-50. doi: 10.1016/j.amjcard.2006.11.052. Epub 2007 Mar 8.
- Shah SJ, Gheorghiade M. Heart failure with preserved ejection fraction: treat now by treating comorbidities. JAMA. 2008 Jul 23;300(4):431-3. doi: 10.1001/jama.300.4.431. No abstract available.
- Sanderson JE. Heart failure with a normal ejection fraction. Heart. 2007 Feb;93(2):155-8. doi: 10.1136/hrt.2005.074187. Epub 2005 Dec 30.
- Yip GW, Wang M, Wang T, Chan S, Fung JW, Yeung L, Yip T, Lau ST, Lau CP, Tang MO, Yu CM, Sanderson JE. The Hong Kong diastolic heart failure study: a randomised controlled trial of diuretics, irbesartan and ramipril on quality of life, exercise capacity, left ventricular global and regional function in heart failure with a normal ejection fraction. Heart. 2008 May;94(5):573-80. doi: 10.1136/hrt.2007.117978. Epub 2008 Jan 20.
- Bursi F, Weston SA, Redfield MM, Jacobsen SJ, Pakhomov S, Nkomo VT, Meverden RA, Roger VL. Systolic and diastolic heart failure in the community. JAMA. 2006 Nov 8;296(18):2209-16. doi: 10.1001/jama.296.18.2209.
- Tribouilloy C, Rusinaru D, Mahjoub H, Souliere V, Levy F, Peltier M, Slama M, Massy Z. Prognosis of heart failure with preserved ejection fraction: a 5 year prospective population-based study. Eur Heart J. 2008 Feb;29(3):339-47. doi: 10.1093/eurheartj/ehm554. Epub 2007 Dec 22.
- Sweitzer NK, Lopatin M, Yancy CW, Mills RM, Stevenson LW. Comparison of clinical features and outcomes of patients hospitalized with heart failure and normal ejection fraction (> or =55%) versus those with mildly reduced (40% to 55%) and moderately to severely reduced (<40%) fractions. Am J Cardiol. 2008 Apr 15;101(8):1151-6. doi: 10.1016/j.amjcard.2007.12.014. Epub 2008 Feb 20.
- Onishi K, Ohno M, Little WC, Cheng CP. Endogenous endothelin-1 depresses left ventricular systolic and diastolic performance in congestive heart failure. J Pharmacol Exp Ther. 1999 Mar;288(3):1214-22.
- Moraes DL, Colucci WS, Givertz MM. Secondary pulmonary hypertension in chronic heart failure: the role of the endothelium in pathophysiology and management. Circulation. 2000 Oct 3;102(14):1718-23. doi: 10.1161/01.cir.102.14.1718.
- Galie N, Manes A, Branzi A. The endothelin system in pulmonary arterial hypertension. Cardiovasc Res. 2004 Feb 1;61(2):227-37. doi: 10.1016/j.cardiores.2003.11.026.
- Cowburn PJ, Cleland JG. Endothelin antagonists for chronic heart failure: do they have a role? Eur Heart J. 2001 Oct;22(19):1772-84. doi: 10.1053/euhj.2000.2557. No abstract available.
- Cowburn PJ, Cleland JG, McDonagh TA, McArthur JD, Dargie HJ, Morton JJ. Comparison of selective ET(A) and ET(B) receptor antagonists in patients with chronic heart failure. Eur J Heart Fail. 2005 Jan;7(1):37-42. doi: 10.1016/j.ejheart.2004.08.001.
- Opitz CF, Ewert R, Kirch W, Pittrow D. Inhibition of endothelin receptors in the treatment of pulmonary arterial hypertension: does selectivity matter? Eur Heart J. 2008 Aug;29(16):1936-48. doi: 10.1093/eurheartj/ehn234. Epub 2008 Jun 17.
- Galie N, Beghetti M, Gatzoulis MA, Granton J, Berger RM, Lauer A, Chiossi E, Landzberg M; Bosentan Randomized Trial of Endothelin Antagonist Therapy-5 (BREATHE-5) Investigators. Bosentan therapy in patients with Eisenmenger syndrome: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study. Circulation. 2006 Jul 4;114(1):48-54. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.630715. Epub 2006 Jun 26.
- Sitbon O, Badesch DB, Channick RN, Frost A, Robbins IM, Simonneau G, Tapson VF, Rubin LJ. Effects of the dual endothelin receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary arterial hypertension: a 1-year follow-up study. Chest. 2003 Jul;124(1):247-54. doi: 10.1378/chest.124.1.247.
- Zolk O, Quattek J, Sitzler G, Schrader T, Nickenig G, Schnabel P, Shimada K, Takahashi M, Bohm M. Expression of endothelin-1, endothelin-converting enzyme, and endothelin receptors in chronic heart failure. Circulation. 1999 Apr 27;99(16):2118-23. doi: 10.1161/01.cir.99.16.2118.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Оценивать)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Сердечные заболевания
- Сердечно-сосудистые заболевания
- Сосудистые заболевания
- Заболевания дыхательных путей
- Легочные заболевания
- Сердечная недостаточность
- Гипертония
- Гипертония, Легочная
- Сердечная недостаточность, диастолическая
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Антигипертензивные агенты
- Антагонисты эндотелиновых рецепторов
- Босентан
Другие идентификационные номера исследования
- BO-001
- EUDRACT Number: 2008-005514-40
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .