Безопасность и эффективность 72-часовой и 120-часовой инфузии ригосертиба при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) и остром лимфоидном лейкозе (ОЛЛ)
Фаза 1/2, одногрупповое исследование для оценки эффективности и безопасности ригосертиба (ON 01910.Na), вводимого в виде 72-часовых и 120-часовых непрерывных внутривенных инфузий каждые две недели в течение двух циклов, а затем в виде пероральных капсул два раза в день, вводимых непрерывно в Пациенты с рецидивирующим/рефрактерным острым миелоидным или лимфоцитарным лейкозом или трансформированными миелопролиферативными новообразованиями
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Это одноцентровое открытое исследование фазы 1/2, в котором от 2 до 34 пациентов с рефрактерным острым миелоидным или лимфоцитарным лейкозом или трансформированными миелопролиферативными новообразованиями (МПН), отвечающими всем другим критериям включения/исключения, будут получать суточную дозу 2400 мг дозы ON 01910.Na в виде внутривенной непрерывной инфузии (IVCI) в течение 24 часов в течение 72–120 часов подряд каждые 2 недели в течение первых 4 недель, затем будет назначен пероральный прием ригосертиба в дозе 560 мг два раза в день в виде капсул, принимаемых непрерывно.
В фазе 1 испытания будет применяться стандартная схема повышения дозы с включением не менее трех пациентов, получавших суточную дозу 2400 мг ON 01910.Na IVCI в течение 24 часов в течение 72 часов. Схема повышения дозы будет следовать традиционному правилу повышения дозы, также известному как правило «3+3»:
Если ни у одного из первых трех пациентов, получавших лечение в 72-часовой когорте, не наблюдалось дозолимитирующей токсичности (ДЛТ) в течение первых двух 2-недельных циклов, то новую группу из трех пациентов будут лечить теми же дозами 2400 мг/24 ч в день. дозы, но в течение увеличенной продолжительности 120 часов.
DLT определяется как нежелательное явление, возможно связанное с ON 01910.Na, а именно:
- Негематологическая токсичность ≥ 3 степени, кроме тошноты, рвоты, диареи, лихорадки, эзофагита/дисфагии
- тошнота и рвота ≥ 3 степени, не контролируемые противорвотными средствами; диарея ≥ 3 степени, не контролируемая противодиарейными препаратами; лихорадка ≥ 3 степени, вызванная лекарственными препаратами, не контролируемая жаропонижающими средствами; метаболические нарушения ≥3 степени, которые не контролируются оптимальными мерами поддерживающей терапии
- Стоматит ≥ 3 степени и/или эзофагит/дисфагия длительностью > 3 дней
- Клеточность костного мозга <5% на 42-й день или позже (6 недель) от начала терапии без признаков лейкемии
Если у одного из трех пациентов в 72-часовой когорте возникает ДЛТ в течение первых двух циклов, то еще трое пациентов будут лечиться в течение той же продолжительности в 72 часа. Эскалация до 120-часовой когорты будет продолжена только в том случае, если не более чем у одного из шести пациентов, прошедших лечение в 72-часовой когорте, возникнет DLT.
Если два или более пациентов из 72-часовой когорты испытывают ДЛТ в течение первых двух циклов, то максимальная переносимая доза (МПД) будет превышена, дальнейшего продления дозировки не произойдет, и полный обзор безопасности определит, будет ли дальнейшая регистрация пациенты будут продолжать.
Если ни один из первых трех пациентов в 120-часовой когорте не испытал DLT в течение первых двух циклов, этот режим будет подтвержден как максимально переносимая доза (MTD), и дальнейшее повышение дозы не произойдет.
Если один из трех пациентов в 120-часовой когорте испытывает ДЛТ в течение первых двух циклов, то еще три пациента будут лечиться в течение той же продолжительности. Если не более чем у одного пациента наблюдается ДЛТ, 120-часовой режим будет подтвержден как максимально переносимая доза (МПД), и дальнейшее повышение дозы не произойдет.
Если у двух или более пациентов из 120-часовой когорты наблюдается ДЛТ в течение первых двух циклов, то максимально переносимая доза (МПД) будет определена как 2400 мг/24 ч, вводимая в течение 72 ч через неделю.
После завершения фазы 1 исследования начнется начисление на часть фазы 2. Пациенты, получавшие лечение в MTD во время фазы 1, будут включены в компонент фазы 2 и будут оцениваться на предмет ответа и вторичных конечных точек.
Общая продолжительность исследования составляет 30 недель, включая 2-недельную фазу скрининга, 24-недельную фазу дозирования (4-недельное внутривенное введение ригосертиба, затем 20-недельное пероральное введение ригосертиба) и 4-недельную фазу наблюдения. которое начинается после приема последней дозы ригосертиба. Начиная с 5-й недели, ответ пациентов будет оцениваться каждый раз, когда будет выполняться полный анализ крови (ОАК) и последующее наблюдение.
Пациенты, у которых к 24 неделе достигнут ответ или стабилизация заболевания, имеют право на получение дополнительных 24 недель ригосертиба в той же дозе и будут находиться под наблюдением.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Соединенные Штаты, 77030
- University of Texas M. D. Anderson Cancer Center
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
Гистологически документированный или цитологически подтвержденный диагноз одного из следующих гематологических злокачественных новообразований:
- Острый миелоцитарный лейкоз (ОМЛ), рефрактерный к стандартной индукционной терапии или рецидивирующий после стандартной терапии (включая трансформированные миелопролиферативные заболевания с содержанием бластов не менее 10% в костном мозге и хронический миелоидный лейкоз в бластной фазе)
- Трансформированные миелопролиферативные новообразования (МПН, то есть миелофиброз, эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ), истинная полицитемия (ИП)) с не менее чем 10% бластов в костном мозге и хронический миелоидный лейкоз в бластной фазе, рефрактерный или рецидивирующий после стандартной терапии
- Острый лимфолейкоз (ОЛЛ), рефрактерный к индукционному лечению или рецидивирующий после стандартной терапии
- Пациенты не должны были получать какую-либо предшествующую химиотерапию по поводу лейкемии или трансформированного MPN в течение 14 дней и должны были оправиться от любой токсичности, связанной с предшествующей химиотерапией, по крайней мере до 1 степени. При наличии быстро прогрессирующего заболевания пациенты могут быть включены после 7-дневного периода вымывания. Гидроксимочевину можно вводить по клиническим показаниям, промывание не требуется.
- Пациенты могут не быть кандидатами или должны были отказаться от трансплантации костного мозга от HLA-идентичного донора в ближайшем будущем (т.е. в течение 4 недель) или других химиотерапевтических схем, которые, как известно, вызывают стойкие ремиссии.
- Пациенты с известной менингеальной инфильтрацией могут быть включены в исследование только в том случае, если лучевая терапия была завершена и было отмечено исчезновение бластов периферической крови. Интратекальная терапия может быть продолжена, если считается, что она отвечает интересам пациента для предотвращения рецидива, при условии отсутствия связанной с ней токсичности и клиренса бластов в спинномозговой жидкости.
- Статус производительности ECOG 0, 1 или 2.
- Готовы соблюдать запреты и ограничения, указанные в настоящем протоколе.
- Пациент должен подписать документ об информированном согласии, указывающий, что он/она понимает цель и процедуры, необходимые для исследования, и желает участвовать в исследовании.
Критерий исключения:
- Любое активное злокачественное новообразование в течение последнего года, за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или карциномы in situ шейки матки или молочной железы.
- Известная серопозитивность к ВИЧ-1.
- Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или сердечную аритмию.
- Неконтролируемая активная системная инфекция, не отвечающая адекватно на соответствующую терапию.
- Общий билирубин ≥ 1,5 мг/дл, не связанный с гемолизом или болезнью Жильбера.
- АЛТ или АСТ ≥ 2,5 X ВГН.
- Креатинин сыворотки ≥ 2,0 мг/дл.
- Асцит, требующий активного медикаментозного лечения, включая парацентез или гипонатриемию (определяется как уровень натрия в сыворотке <130 мэкв/л).
- Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью; Пациенты мужского пола с сексуальными партнерами женского пола, которые не желают соблюдать строгие требования к контрацепции (использование презервативов). Пациенты с репродуктивным потенциалом, которые не согласны использовать адекватные противозачаточные средства до включения и на протяжении всего исследования; Пациентки женского пола с репродуктивным потенциалом, у которых при скрининге нет отрицательного теста на беременность на бета-ХГЧ в сыворотке или моче.
- Обширное хирургическое вмешательство без полного выздоровления или серьезное хирургическое вмешательство в течение 3 недель после начала лечения ригосертибом.
- Неконтролируемая артериальная гипертензия (определяется как систолическое давление, равное или превышающее 160 и/или диастолическое давление, равное или превышающее 100).
- Новые припадки (в течение 3 месяцев до первой дозы ригосертиба) или плохо контролируемые припадки
- Любой сопутствующий исследуемый агент или химиотерапия, лучевая терапия или иммунотерапия.
- Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают способность пациента терпеть и/или соблюдать требования исследования.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: ригосертиб
Пациенты будут получать ригосертиб в дозе 2400 мг в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение 24 часов в течение 72–120 часов подряд каждые 2 недели в течение первых 4 недель, а затем будут получать ригосертиб перорально в дозе 560 мг два раза в день в виде капсул, принимаемых непрерывно.
|
Доза ригосертиба будет составлять 2400 мг/24 часа в виде внутривенной непрерывной инфузии в течение 72 или 120 часов каждые 2 недели в течение 2 циклов, а затем в виде пероральных капсул, вводимых в дозе 560 мг два раза в день на постоянной основе.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Дозолимитирующая токсичность (DLT)
Временное ограничение: До 8 месяцев
|
DLT: нежелательное явление, возможно связанное с:
|
До 8 месяцев
|
|
Изменение бластных клеток костного мозга и показателей периферической крови на 5, 13 и 25 неделе
Временное ограничение: 18 месяцев
|
Определите частоту клинического ответа (полная или частичная ремиссия) в соответствии с критериями ответа у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным острым миелоидным или лимфоцитарным лейкозом (1 Cheson BD, Bennett JM, Kopecky KJ, et al.
Пересмотренные рекомендации Международной рабочей группы по диагностике, стандартизации или критериям ответа, результатам лечения и стандартам отчетности для терапевтических испытаний при остром миелоидном лейкозе.
JCO 21:4642, 2003).
|
18 месяцев
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Концентрация ON 01910.Na в плазме
Временное ограничение: Неделя 1 и неделя 3
|
Образцы крови для определения концентрации ригосертиба в плазме будут собираться через 6 часов после начала второй 24-часовой инфузии (2-й день) на 1-й и 3-й неделях.
|
Неделя 1 и неделя 3
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Garcia-Manero G, Fenaux P. Comprehensive Analysis of Safety: Rigosertib in 557 Patients with Myelodysplastic Syndromes (MDS) and Acute Myeloid Leukemia (AML). Blood Dec 2016, 128 (22) 2011; ASH 2016.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Заболевания иммунной системы
- Новообразования по гистологическому типу
- Новообразования
- Лимфопролиферативные заболевания
- Лимфатические заболевания
- Иммунопролиферативные заболевания
- Заболевания костного мозга
- Гематологические заболевания
- Лейкемия
- Лейкоз, миелоидный
- Лейкоз, Миелоидный, Острый
- Клетки-предшественники лимфобластный лейкоз-лимфома
- Лейкемия, лимфоидная
- Лейкоз, миелогенный, хронический, BCR-ABL положительный
- Миелопролиферативные заболевания
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Ингибиторы ферментов
- Противоопухолевые агенты
- Ингибиторы протеинкиназы
- ПО 01910
Другие идентификационные номера исследования
- 04-19
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .