Segurança e eficácia da infusão de 72 horas e 120 horas de rigosertibe na leucemia mielóide aguda (LMA) e leucemia linfoide aguda (ALL)

Este é um estudo de fase 1/2 de centro único, aberto, no qual 2 a 34 pacientes com leucemia mieloide ou linfocítica aguda refratária ou neoplasias mieloproliferativas transformadas (MPNs) que atendem a todos os outros critérios de inclusão/exclusão receberão uma dose diária de 2400 mg ON 01910.Na dose como uma infusão intravenosa contínua (IVCI) durante 24 horas por 72 a 120 horas consecutivas a cada 2 semanas durante as primeiras 4 semanas, então receberá rigosertib oral em uma dose de 560 mg duas vezes ao dia como cápsulas tomadas continuamente.

No componente de fase 1 do estudo, um esquema de escalonamento de dose padrão será seguido com a inscrição de pelo menos três pacientes tratados com uma dose diária de 2400 mg ON 01910.Na IVCI durante 24 horas por 72 horas. O esquema de escalonamento de dose seguirá uma regra de escalonamento de dose tradicional, também conhecida como regra "3+3":

Se nenhum dos três pacientes iniciais tratados na coorte de 72 horas apresentar toxicidade limitante da dose (DLT), durante os primeiros dois ciclos de 2 semanas, uma nova coorte de três pacientes será tratada com os mesmos 2.400 mg/24h diariamente dose, mas por um aumento de 120 horas de duração.

DLT é definido como um evento adverso possivelmente relacionado ao ON 01910.Na, ou seja:

• Toxicidade não hematológica de grau ≥ 3, exceto náusea, vômito, diarreia, febre, esofagite/disfagia
• Náuseas e vômitos de grau ≥ 3 não controlados por antieméticos; diarreia de grau ≥ 3 não controlada por agentes antidiarreicos; febre induzida por drogas de grau ≥ 3 não controlada por antipiréticos; anormalidades metabólicas de grau ≥3 que não são controladas por medidas de cuidados de suporte ideais
• Grau ≥ 3 estomatite e/ou esofagite/disfagia com duração > 3 dias
• Celularidade da medula <5% no dia 42 ou mais tarde (6 semanas) desde o início da terapia sem evidência de leucemia

Se um dos três pacientes na coorte de 72 horas apresentar DLT durante os dois primeiros ciclos, três pacientes adicionais serão tratados durante as mesmas 72 horas. O escalonamento para a coorte de 120 horas prosseguirá apenas se não mais do que um dos seis pacientes tratados na coorte de 72 horas apresentar DLT.

Se dois ou mais pacientes na coorte de 72 horas experimentarem DLT durante os primeiros dois ciclos, então a dose máxima tolerada (MTD) terá sido excedida, nenhuma extensão adicional de dosagem ocorrerá e uma revisão de segurança completa determinará se o registro adicional de os pacientes vão prosseguir.

Se nenhum dos três pacientes iniciais na coorte de 120 horas experimentar DLT durante os dois primeiros ciclos, este regime será confirmado como a Dose Máxima Tolerada (MTD) e não ocorrerá mais escalonamento de dose.

Se um dos três pacientes na coorte de 120 horas apresentar DLT durante os dois primeiros ciclos, três pacientes adicionais serão tratados pela mesma duração. Se não mais do que um paciente apresentar DLT, o regime de 120 horas será confirmado como a Dose Máxima Tolerada (MTD) e não ocorrerá mais escalonamento de dose.

Se dois ou mais pacientes na coorte de 120 horas experimentarem DLT durante os dois primeiros ciclos, a dose máxima tolerada (MTD) será determinada como 2.400 mg/24h administrados por 72 horas a cada duas semanas.

Assim que a parte da fase 1 do estudo for concluída, o acúmulo para a parte da fase 2 começará. Os pacientes tratados no MTD durante a parte da fase 1 serão incluídos no componente da fase 2 e serão avaliados quanto à resposta e pontos finais secundários.

A duração total do estudo é de 30 semanas, que inclui uma fase de triagem de 2 semanas, uma fase de dosagem de 24 semanas (administração de rigosertibe CIV por 4 semanas, seguida por 20 semanas de administração oral de rigosertibe) e uma fase de acompanhamento de 4 semanas que começa após a última dose de rigosertib. A partir da semana 5, os pacientes serão avaliados quanto à resposta toda vez que um hemograma completo (CBC) for realizado e acompanhado.

Os pacientes que obtiverem uma resposta ou estabilização de sua doença na semana 24 são elegíveis para receber 24 semanas adicionais de rigosertibe na mesma dose e serão acompanhados.