A 72 órás és 120 órás Rigosertib infúzió biztonságossága és hatékonysága akut myeloid leukémiában (AML) és akut limfoid leukémiában (ALL)

Ez egy egyközpontú, nyílt, 1/2 fázisú vizsgálat, amelyben 2-34 refrakter akut mieloid vagy limfoid leukémiában vagy transzformált mieloproliferatív daganatos (MPN) betegnek, akik megfelelnek minden egyéb befogadási/kizárási kritériumnak, napi adagban kapnak 2400 mg ON 01910.Na adag intravénás folyamatos infúzióban (IVCI) 24 órán keresztül, 72-120 órán keresztül, kéthetente, az első 4 hétben, majd az első 4 hétben naponta kétszer 560 mg-os orális rigosertibet kapnak kapszulák formájában.

A vizsgálat 1. fázisú komponensében egy standard dózisemelési sémát kell követni legalább három olyan beteg bevonásával, akiket napi 2400 mg ON 01910.Na IVCI-vel kezelnek 24 órán keresztül, 72 órán keresztül. A dózisemelési séma a hagyományos dóziseszkalációs szabályt, más néven "3+3" szabályt követi:

Ha a 72 órás kohorszban kezelt kezdeti három beteg egyike sem tapasztal dóziskorlátozó toxicitást (DLT) az első két 2 hetes ciklusban, akkor egy új, három betegből álló csoportot ugyanazzal a napi 2400 mg/24 órás dózissal kezelnek. adagban, de megnövelt 120 órás időtartamra.

A DLT olyan nemkívánatos eseményként definiálható, amely valószínűleg az ON 01910.Na-hoz kapcsolódik, azaz:

• ≥ 3. fokozatú nem hematológiai toxicitás, kivéve hányingert, hányást, hasmenést, lázat, nyelőcsőgyulladást/dysphagiát
• ≥ 3. fokozatú hányinger és hányás, amelyet hányáscsillapítók nem kontrollálnak; ≥ 3. fokozatú hasmenés, amelyet hasmenés elleni szerek nem kontrollálnak; ≥ 3-as fokozatú gyógyszer okozta láz, amelyet lázcsillapítók nem szabályoznak; ≥3 fokozatú metabolikus rendellenességek, amelyek nem szabályozhatók optimális szupportív kezelési intézkedésekkel
• ≥ 3. fokozatú szájgyulladás és/vagy oesophagitis/dysphagia, amely több mint 3 napig tart
• A csontvelői sejtszám <5% a terápia kezdetétől számított 42. napon vagy később (6 hét) leukémia jele nélkül

Ha a 72 órás kohorsz három betege közül az egyik DLT-t tapasztal az első két ciklusban, akkor három további beteget kezelnek ugyanabban a 72 órás időtartamban. A 120 órás kohorszra való eszkaláció csak akkor folytatódik, ha a 72 órás kohorszban kezelt hat beteg közül legfeljebb egy tapasztal DLT-t.

Ha a 72 órás kohorszban két vagy több beteg tapasztal DLT-t az első két ciklusban, akkor a maximális tolerált dózist (MTD) túllépték, nem történik további adagolási meghosszabbítás, és egy teljes biztonsági felülvizsgálat határozza meg, hogy a beteg további felvételére kerül sor. a betegek folytatják.

Ha a 120 órás kohorsz első három betege közül egyik sem tapasztal DLT-t az első két ciklusban, akkor ez a séma a Maximum Tolerated Dose (MTD) lesz, és nem történik további dózisemelés.

Ha a 120 órás kohorszban lévő három beteg közül az egyik DLT-t tapasztal az első két ciklusban, akkor további három beteget ugyanennyi ideig kezelnek. Ha legfeljebb egy beteg tapasztal DLT-t, a 120 órás kezelési rendet a Maximum Tolerated Dose (MTD) megerősítik, és nem történik további dózisemelés.

Ha a 120 órás kohorszban két vagy több beteg tapasztal DLT-t az első két ciklusban, akkor a maximális tolerált dózis (MTD) 2400 mg/24 óra lesz, amelyet minden második héten 72 órán keresztül adnak be.

Amint a vizsgálat 1. fázisa befejeződött, megkezdődik a 2. fázishoz való haladás. Az MTD-n az 1. fázis alatt kezelt betegek a 2. fázisú komponensbe kerülnek, és értékelik a válaszreakciót és a másodlagos végpontokat.

A vizsgálat teljes időtartama 30 hét, amely egy 2 hetes szűrési fázist, egy 24 hetes adagolási fázist (4 hetes rigosertib CIV beadás, majd 20 hetes orális rigosertib adás követ) és egy 4 hetes követési szakaszt foglal magában. amely a rigosertib utolsó adagja után kezdődik. Az 5. héttől kezdve a betegek válaszreakcióját minden alkalommal értékelik, amikor teljes vérképet (CBC) végeznek és követnek nyomon.

Azok a betegek, akik a 24. hétig elérik a választ vagy a betegség stabilizálódását, további 24 hetes rigosertib-kezelésben részesülhetnek ugyanabban a dózisban, és nyomon követik őket.