Säkerhet och effekt av 72-timmars och 120-timmarsinfusion av Rigosertib vid akut myeloid leukemi (AML) och akut lymfoid leukemi (ALL)

Detta är en öppen fas 1/2-studie där 2 till 34 patienter med refraktär akut myeloid eller lymfocytisk leukemi eller transformerade myeloproliferativa neoplasmer (MPN) som uppfyller alla andra inklusions-/exklusionskriterier kommer att ges en daglig dos av 2400 mg ON 01910.Na dos som en intravenös kontinuerlig infusion (IVCI) under 24 timmar i 72 till 120 timmar i följd varannan vecka under de första 4 veckorna och kommer sedan att få oral rigosertib i en dos på 560 mg två gånger dagligen som kapslar som tas kontinuerligt.

I fas 1-komponenten av studien kommer ett standarddoseskaleringsschema att följas med inskrivning av minst tre patienter som behandlas med en daglig dos på 2400 mg ON 01910.Na IVCI under 24 timmar i 72 timmar. Dosökningsschemat kommer att följa en traditionell dosökningsregel, även känd som "3+3"-regeln:

Om ingen av de första tre patienterna som behandlades i 72-timmarskohorten upplever dosbegränsande toxicitet (DLT), under de första två 2-veckorscyklerna, kommer en ny kohort med tre patienter att behandlas med samma 2400 mg/24h dagligen dos men för en ökad varaktighet på 120 timmar.

DLT definieras som en oönskad händelse som möjligen är relaterad till ON 01910.Na, dvs.

• Grad ≥ 3 icke-hematologisk toxicitet annan än illamående, kräkningar, diarré, feber, esofagit/dysfagi
• Grad ≥ 3 illamående och kräkningar okontrollerade av antiemetika; grad ≥ 3 diarré okontrollerad av antidiarrémedel; grad ≥ 3 läkemedelsinducerad feber okontrollerad av antipyretika; grad ≥3 metaboliska abnormiteter som inte kontrolleras av optimala stödåtgärder
• Grad ≥ 3 stomatit och/eller esofagit/dysfagi som varar > 3 dagar
• Märgcellularitet <5 % på dag 42 eller senare (6 veckor) från början av behandlingen utan tecken på leukemi

Om en av de tre patienterna i 72-timmarskohorten upplever en DLT under de första två cyklerna, kommer ytterligare tre patienter att behandlas under samma 72 timmars varaktighet. Upptrappning till 120-timmarskohorten fortsätter endast om inte mer än en av de sex patienter som behandlas i 72-timmarskohorten upplever en DLT.

Om två eller flera patienter i 72-timmarskohorten upplever DLT under de två första cyklerna, kommer den maximala tolererade dosen (MTD) att ha överskridits, ingen ytterligare dosförlängning kommer att ske och en fullständig säkerhetsgenomgång kommer att avgöra om ytterligare inskrivning av patienter kommer att fortsätta.

Om ingen av de första tre patienterna i 120-timmarskohorten upplever DLT under de första två cyklerna, kommer denna regim att bekräftas som den maximala tolererade dosen (MTD) och ingen ytterligare dosökning kommer att ske.

Om en av de tre patienterna i 120-timmarskohorten upplever DLT under de första två cyklerna, kommer ytterligare tre patienter att behandlas under samma varaktighet. Om inte mer än en patient upplever en DLT, kommer 120-timmarsregimen att bekräftas som den maximala tolererade dosen (MTD) och ingen ytterligare dosökning kommer att ske.

Om två eller flera patienter i 120-timmarskohorten upplever DLT under de första två cyklerna, kommer den maximala tolererade dosen (MTD) att bestämmas till 2400 mg/24h administrerat under 72 timmar varannan vecka.

När fas 1-delen av studien är klar, börjar tillkomsten av fas 2-delen. Patienter som behandlas vid MTD under fas 1-delen kommer att inkluderas i fas 2-komponenten och kommer att utvärderas för respons och sekundära slutpunkter.

Den totala studielängden är 30 veckor, vilket inkluderar en 2-veckors screeningsfas, en 24-veckors doseringsfas (4 veckors administrering av rigosertib CIV, följt av 20 veckors oral administrering av rigosertib) och en 4-veckors uppföljningsfas som börjar efter den sista dosen av rigosertib. Med början vid vecka 5 kommer patienter att bedömas för svar varje gång ett fullständigt blodvärde (CBC) utförs och följs upp.

Patienter som vid vecka 24 uppnår ett svar eller stabilisering av sin sjukdom är berättigade att få ytterligare 24 veckors rigosertib i samma dos och kommer att följas upp.