Seguridad y eficacia de la infusión de 72 y 120 horas de Rigosertib en la leucemia mieloide aguda (LMA) y la leucemia linfoide aguda (LLA)

Este es un estudio de fase 1/2, de etiqueta abierta, de un solo centro en el que se administrará una dosis diaria de 2400 mg ON 01910.Na dosis como una infusión intravenosa continua (IVCI) durante 24 horas durante 72 a 120 horas consecutivas cada 2 semanas durante las primeras 4 semanas, luego recibirá rigosertib oral a una dosis de 560 mg dos veces al día como cápsulas que se toman de forma continua.

En el componente de fase 1 del ensayo, se seguirá un esquema de aumento de dosis estándar con la inscripción de al menos tres pacientes tratados con una dosis diaria de 2400 mg de ON 01910.Na IVCI durante 24 horas durante 72 horas. El esquema de escalada de dosis seguirá una regla de escalada de dosis tradicional, también conocida como la regla "3+3":

Si ninguno de los tres pacientes iniciales tratados en la cohorte de 72 horas experimenta toxicidad limitante de la dosis (DLT), durante los dos primeros ciclos de 2 semanas, entonces se tratará una nueva cohorte de tres pacientes con los mismos 2400 mg/24 h diarios. dosis pero para una mayor duración de 120 horas.

DLT se define como un evento adverso posiblemente relacionado con ON 01910.Na que es:

• Toxicidad no hematológica de grado ≥ 3 distinta de náuseas, vómitos, diarrea, fiebre, esofagitis/disfagia
• Náuseas y vómitos de grado ≥ 3 no controlados con antieméticos; diarrea de grado ≥ 3 no controlada por agentes antidiarreicos; fiebre grado ≥ 3 inducida por fármacos no controlada con antipiréticos; anomalías metabólicas de grado ≥3 que no se controlan con medidas óptimas de atención de apoyo
• Estomatitis y/o esofagitis/disfagia de grado ≥ 3 de duración > 3 días
• Celularidad de la médula <5% el día 42 o más tarde (6 semanas) desde el inicio de la terapia sin evidencia de leucemia

Si uno de los tres pacientes en la cohorte de 72 horas experimenta una DLT durante los dos primeros ciclos, entonces se tratará a tres pacientes adicionales durante las mismas 72 horas. La escalada a la cohorte de 120 horas procederá solo si no más de uno de los seis pacientes tratados en la cohorte de 72 horas experimenta una DLT.

Si dos o más pacientes en la cohorte de 72 horas experimentan DLT durante los primeros dos ciclos, entonces se habrá excedido la dosis máxima tolerada (MTD), no se producirá una mayor extensión de la dosificación y una revisión de seguridad completa determinará si la inscripción adicional de los pacientes procederán.

Si ninguno de los tres pacientes iniciales en la cohorte de 120 horas experimenta DLT durante los primeros dos ciclos, este régimen se confirmará como la dosis máxima tolerada (MTD) y no se producirá un aumento de dosis adicional.

Si uno de los tres pacientes en la cohorte de 120 horas experimenta DLT durante los primeros dos ciclos, entonces tres pacientes adicionales serán tratados por la misma duración. Si no más de un paciente experimenta una DLT, el régimen de 120 horas se confirmará como la dosis máxima tolerada (MTD) y no se producirá un aumento de dosis adicional.

Si dos o más pacientes en la cohorte de 120 horas experimentan DLT durante los dos primeros ciclos, la dosis máxima tolerada (DMT) se determinará en 2400 mg/24 h administrados durante 72 horas cada dos semanas.

Una vez que se complete la parte de la fase 1 del estudio, comenzará la acumulación de la parte de la fase 2. Los pacientes tratados en el MTD durante la parte de la fase 1 se incluirán en el componente de la fase 2 y serán evaluados para determinar la respuesta y los criterios de valoración secundarios.

La duración total del estudio es de 30 semanas, que incluye una fase de selección de 2 semanas, una fase de dosificación de 24 semanas (administración de rigosertib CIV de 4 semanas, seguida de 20 semanas de administración oral de rigosertib) y una fase de seguimiento de 4 semanas. que comienza después de la última dosis de rigosertib. A partir de la semana 5, se evaluará la respuesta de los pacientes cada vez que se realice un conteo sanguíneo completo (CBC) y se realice un seguimiento.

Los pacientes que logran en la semana 24 una respuesta o estabilización de su enfermedad son elegibles para recibir 24 semanas adicionales de rigosertib a la misma dosis y serán objeto de seguimiento.