Sikkerhet og effekt av 72-timers og 120-timers infusjon av Rigosertib ved akutt myeloid leukemi (AML) og akutt lymfoid leukemi (ALL)

Dette er en enkeltsenter, åpen fase 1/2-studie der 2 til 34 pasienter med refraktær akutt myeloide eller lymfatiske leukemi eller transformerte myeloproliferative neoplasmer (MPN) som oppfyller alle andre inklusjons-/eksklusjonskriterier vil få en daglig dose av 2400 mg ON 01910.Na dose som en intravenøs kontinuerlig infusjon (IVCI) over 24 timer i 72 til 120 sammenhengende timer hver 2. uke de første 4 ukene vil deretter få oral rigosertib i en dose på 560 mg to ganger daglig som kapsler tatt kontinuerlig.

I fase 1-komponenten av studien vil en standard doseøkningsordning følges med innrullering av minst tre pasienter behandlet med en daglig dose på 2400 mg ON 01910.Na IVCI over 24 timer i 72 timer. Doseeskaleringsordningen vil følge en tradisjonell doseeskaleringsregel, også kjent som "3+3"-regelen:

Hvis ingen av de første tre pasientene som ble behandlet i 72-timers kohorten opplever dosebegrensende toksisitet (DLT), i løpet av de to første 2-ukers syklusene, vil en ny kohort på tre pasienter bli behandlet med samme 2400 mg/24 timer daglig. dose, men for en økt varighet på 120 timer.

DLT er definert som en uønsket hendelse muligens relatert til ON 01910.Na, det vil si:

• Grad ≥ 3 ikke-hematologisk toksisitet annet enn kvalme, oppkast, diaré, feber, øsofagitt/dysfagi
• Grad ≥ 3 kvalme og oppkast ukontrollert av antiemetika; grad ≥ 3 diaré ukontrollert av antidiarémidler; grad ≥ 3 legemiddelindusert feber ukontrollert av antipyretika; grad ≥3 metabolske abnormiteter som ikke kontrolleres av optimale støttende omsorgstiltak
• Grad ≥ 3 stomatitt og/eller øsofagitt/dysfagi som varer > 3 dager
• Margcellularitet <5 % på dag 42 eller senere (6 uker) fra behandlingsstart uten tegn på leukemi

Hvis en av de tre pasientene i 72-timers-kohorten opplever en DLT i løpet av de to første syklusene, vil ytterligere tre pasienter bli behandlet i samme 72-timers varighet. Eskalering til 120-timers-kohorten vil bare fortsette hvis ikke mer enn én av de seks pasientene som behandles i 72-timers-kohorten opplever en DLT.

Hvis to eller flere pasienter i 72-timers kohorten opplever DLT i løpet av de to første syklusene, vil maksimal tolerert dose (MTD) ha blitt overskredet, ingen ytterligere doseringsforlengelse vil skje, og en fullstendig sikkerhetsgjennomgang vil avgjøre om ytterligere registrering av pasienter vil fortsette.

Hvis ingen av de første tre pasientene i 120-timers kohorten opplever DLT i løpet av de to første syklusene, vil dette regimet bli bekreftet som den maksimale tolererte dosen (MTD), og ingen ytterligere doseøkning vil forekomme.

Hvis en av de tre pasientene i 120-timers kohorten opplever DLT i løpet av de to første syklusene, vil ytterligere tre pasienter bli behandlet i samme varighet. Hvis ikke mer enn én pasient opplever en DLT, vil 120-timersregimet bli bekreftet som den maksimale tolererte dosen (MTD), og ingen ytterligere doseøkning vil forekomme.

Hvis to eller flere pasienter i 120 timers kohorten opplever DLT i løpet av de to første syklusene, vil maksimal tolerert dose (MTD) bli bestemt til 2400 mg/24 timer administrert i 72 timer annenhver uke.

Når fase 1-delen av studien er fullført, vil opptjening av fase 2-delen begynne. Pasienter som behandles ved MTD under fase 1-delen vil bli inkludert i fase 2-komponenten og vil bli evaluert for respons og sekundære endepunkter.

Den totale studievarigheten er 30 uker, som inkluderer en 2-ukers screeningsfase, en 24-ukers doseringsfase (4-ukers rigosertib CIV-administrasjon, etterfulgt av 20 uker med oral rigosertib-administrasjon), og en 4-ukers oppfølgingsfase som begynner etter siste dose med rigosertib. Fra og med uke 5 vil pasienter vurderes for respons hver gang en fullstendig blodtelling (CBC) utføres og følges opp.

Pasienter som oppnår respons eller stabilisering av sykdommen innen uke 24 er kvalifisert til å motta ytterligere 24 uker med rigosertib i samme dose og vil bli fulgt opp.