Veiligheid en werkzaamheid van 72-uurs en 120-uurs infusie van Rigosertib bij acute myeloïde leukemie (AML) en acute lymfoïde leukemie (ALL)

Dit is een single-center, open-label, fase 1/2-onderzoek waarin 2 tot 34 patiënten met refractaire acute myeloïde of lymfatische leukemie of getransformeerde myeloproliferatieve neoplasmata (MPN's) die voldoen aan alle andere opname-/uitsluitingscriteria, een dagelijkse dosis van 2400 mg ON 01910.Na dosis als een intraveneus continu infuus (IVCI) gedurende 24 uur gedurende 72 tot 120 opeenvolgende uren elke 2 weken gedurende de eerste 4 weken, daarna oraal rigosertib krijgen met een dosis van 560 mg tweemaal daags als capsules continu ingenomen.

In de fase 1-component van de studie zal een standaard dosisescalatieschema worden gevolgd met de inschrijving van ten minste drie patiënten die worden behandeld met een dagelijkse dosis van 2400 mg ON 01910.Na IVCI gedurende 24 uur gedurende 72 uur. Het dosisescalatieschema volgt een traditionele dosisescalatieregel, ook wel bekend als de "3+3"-regel:

Als geen van de eerste drie patiënten die in het 72-uurs cohort werden behandeld, dosisbeperkende toxiciteit (DLT) ervaart tijdens de eerste twee cycli van 2 weken, dan zal een nieuw cohort van drie patiënten worden behandeld met dezelfde dagelijkse dosis van 2400 mg/24 uur. dosis maar voor een verlengde duur van 120 uur.

DLT wordt gedefinieerd als een bijwerking die mogelijk verband houdt met ON 01910.Na dat is:

• Graad ≥ 3 niet-hematologische toxiciteit anders dan misselijkheid, braken, diarree, koorts, oesofagitis/dysfagie
• Graad ≥ 3 misselijkheid en braken die niet onder controle zijn met anti-emetica; graad ≥ 3 diarree die niet onder controle is met middelen tegen diarree; graad ≥ 3 door geneesmiddelen veroorzaakte koorts die niet onder controle is met antipyretica; graad ≥3 metabole afwijkingen die niet onder controle worden gehouden door optimale ondersteunende zorgmaatregelen
• Graad ≥ 3 stomatitis en/of oesofagitis/dysfagie die > 3 dagen aanhoudt
• Cellulair merg <5% op dag 42 of later (6 weken) vanaf het begin van de therapie zonder tekenen van leukemie

Als een van de drie patiënten in het cohort van 72 uur een DLT ervaart tijdens de eerste twee cycli, worden drie extra patiënten gedurende dezelfde duur van 72 uur behandeld. Escalatie naar het cohort van 120 uur vindt alleen plaats als niet meer dan één van de zes patiënten die in het cohort van 72 uur worden behandeld een DLT ervaart.

Als twee of meer patiënten in het cohort van 72 uur DLT ervaren tijdens de eerste twee cycli, dan is de maximaal getolereerde dosis (MTD) overschreden, vindt er geen verdere dosisverlenging plaats en zal een volledige veiligheidsbeoordeling bepalen of verdere inschrijving van patiënten gaan door.

Als geen van de eerste drie patiënten in het cohort van 120 uur DLT ervaart tijdens de eerste twee cycli, wordt dit regime bevestigd als de maximaal getolereerde dosis (MTD) en zal er geen verdere dosisescalatie plaatsvinden.

Als een van de drie patiënten in het cohort van 120 uur DLT ervaart tijdens de eerste twee cycli, worden drie extra patiënten gedurende dezelfde duur behandeld. Als niet meer dan één patiënt een DLT ervaart, wordt het 120-uursregime bevestigd als de maximaal getolereerde dosis (MTD) en vindt er geen verdere dosisverhoging plaats.

Als twee of meer patiënten in het cohort van 120 uur DLT ervaren tijdens de eerste twee cycli, wordt bepaald dat de maximaal getolereerde dosis (MTD) 2400 mg/24 uur is, toegediend gedurende 72 uur om de week.

Zodra het fase 1-gedeelte van de studie is voltooid, begint de opbouw naar het fase 2-gedeelte. Patiënten die tijdens het fase 1-gedeelte bij de MTD worden behandeld, worden opgenomen in de fase 2-component en worden beoordeeld op respons en secundaire eindpunten.

De totale duur van het onderzoek is 30 weken, inclusief een screeningfase van 2 weken, een doseringsfase van 24 weken (toediening van rigosertib CIV gedurende 4 weken, gevolgd door 20 weken orale toediening van rigosertib) en een follow-upfase van 4 weken die begint na de laatste dosis rigosertib. Vanaf week 5 zullen patiënten worden beoordeeld op respons telkens wanneer een volledig bloedbeeld (CBC) wordt uitgevoerd en opgevolgd.

Patiënten die in week 24 een respons of stabilisatie van hun ziekte bereiken, komen in aanmerking voor nog eens 24 weken rigosertib in dezelfde dosis en zullen worden gevolgd.