Sikkerhed og effekt af 72-timers og 120-timers infusion af Rigosertib ved akut myeloid leukæmi (AML) og akut lymfoid leukæmi (ALL)

Dette er et enkelt center, åbent fase 1/2-studie, hvor 2 til 34 patienter med refraktær akut myeloid eller lymfatisk leukæmi eller transformerede myeloproliferative neoplasmer (MPN'er), som opfylder alle andre inklusions-/eksklusionskriterier, vil blive administreret en daglig dosis af 2400 mg ON 01910.Na dosis som en intravenøs kontinuerlig infusion (IVCI) over 24 timer i 72 til 120 på hinanden følgende timer hver 2. uge i de første 4 uger, vil derefter modtage oral rigosertib i en dosis på 560 mg to gange dagligt som kapsler taget kontinuerligt.

I fase 1-komponenten af ​​forsøget vil et standarddosisoptrapningsskema blive fulgt med indskrivning af mindst tre patienter behandlet med en daglig dosis på 2400 mg ON 01910.Na IVCI over 24 timer i 72 timer. Dosiseskaleringsordningen vil følge en traditionel dosiseskaleringsregel, også kendt som "3+3"-reglen:

Hvis ingen af ​​de første tre patienter behandlet i 72-timers kohorten oplever dosisbegrænsende toksicitet (DLT), i løbet af de første to 2-ugers cyklusser, vil en ny kohorte på tre patienter blive behandlet med de samme 2400 mg/24 timer dagligt dosis, men i en øget 120 timers varighed.

DLT er defineret som en uønsket hændelse, der muligvis er relateret til ON 01910.Na, dvs.

• Grad ≥ 3 ikke-hæmatologisk toksicitet bortset fra kvalme, opkastning, diarré, feber, øsofagitis/dysfagi
• Grad ≥ 3 kvalme og opkastning ukontrolleret af antiemetika; grad ≥ 3 diarré ukontrolleret af antidiarrémidler; grad ≥ 3 lægemiddelinduceret feber ukontrolleret af antipyretika; grad ≥3 metaboliske abnormiteter, der ikke kontrolleres af optimale understøttende plejeforanstaltninger
• Grad ≥ 3 stomatitis og/eller esophagitis/dysfagi, der varer > 3 dage
• Marvcellularitet <5 % på dag 42 eller senere (6 uger) fra start af behandlingen uden tegn på leukæmi

Hvis en af ​​de tre patienter i 72-timers kohorten oplever en DLT i løbet af de første to cyklusser, vil yderligere tre patienter blive behandlet i samme 72 timers varighed. Eskalering til 120-timers kohorten vil kun fortsætte, hvis ikke mere end én af de seks patienter, der behandles i 72-timers kohorten, oplever en DLT.

Hvis to eller flere patienter i 72-timers kohorten oplever DLT i løbet af de første to cyklusser, vil den maksimalt tolererede dosis (MTD) være overskredet, der vil ikke ske yderligere dosisforlængelse, og en fuldstændig sikkerhedsgennemgang vil afgøre, om yderligere tilmelding af patienter vil fortsætte.

Hvis ingen af ​​de første tre patienter i 120-timers kohorten oplever DLT i løbet af de første to cyklusser, vil dette regime blive bekræftet som den maksimale tolererede dosis (MTD), og der vil ikke forekomme yderligere dosisoptrapning.

Hvis en af ​​de tre patienter i 120-timers kohorten oplever DLT i løbet af de første to cyklusser, vil yderligere tre patienter blive behandlet i samme varighed. Hvis ikke mere end én patient oplever en DLT, vil 120-timers regimet blive bekræftet som den maksimale tolererede dosis (MTD), og der vil ikke forekomme yderligere dosiseskalering.

Hvis to eller flere patienter i 120 timers kohorten oplever DLT i løbet af de første to cyklusser, vil den maksimalt tolererede dosis (MTD) blive bestemt til at være 2400 mg/24 timer administreret i 72 timer hver anden uge.

Når fase 1-delen af ​​undersøgelsen er afsluttet, begynder opbygningen af ​​fase 2-delen. Patienter behandlet på MTD under fase 1-delen vil blive inkluderet i fase 2-komponenten og vil blive evalueret for respons og sekundære endepunkter.

Den samlede undersøgelsesvarighed er 30 uger, som inkluderer en 2-ugers screeningsfase, en 24-ugers doseringsfase (4-ugers rigosertib CIV administration, efterfulgt af 20 ugers oral rigosertib administration) og en 4-ugers opfølgningsfase der begynder efter den sidste dosis af rigosertib. Fra uge 5 vil patienter blive vurderet for respons, hver gang en komplet blodtælling (CBC) udføres og følges op.

Patienter, som i uge 24 opnår respons eller stabilisering af deres sygdom, er berettiget til at modtage yderligere 24 ugers rigosertib i samme dosis og vil blive fulgt op.