Sicurezza ed efficacia dell'infusione di 72 ore e 120 ore di Rigosertib nella leucemia mieloide acuta (AML) e nella leucemia linfoide acuta (ALL)

Questo è un singolo centro, in aperto, studio di fase 1/2 in cui da 2 a 34 pazienti con leucemia mieloide o linfocitica acuta refrattaria o neoplasie mieloproliferative trasformate (MPN) che soddisfano tutti gli altri criteri di inclusione/esclusione verrà somministrata una dose giornaliera di 2400 mg ON 01910.Na dose come infusione continua endovenosa (IVCI) nell'arco di 24 ore per 72-120 ore consecutive ogni 2 settimane per le prime 4 settimane, quindi riceverà rigosertib orale alla dose di 560 mg due volte al giorno come capsule assunte continuamente.

Nella componente di fase 1 dello studio, verrà seguito uno schema standard di aumento della dose con l'arruolamento di almeno tre pazienti trattati con una dose giornaliera di 2400 mg ON 01910.Na IVCI nell'arco di 24 ore per 72 ore. Lo schema di aumento della dose seguirà una regola di aumento della dose tradizionale, nota anche come regola "3+3":

Se nessuno dei primi tre pazienti trattati nella coorte di 72 ore presenta tossicità limitante la dose (DLT), durante i primi due cicli di 2 settimane, allora una nuova coorte di tre pazienti verrà trattata con la stessa dose di 2400 mg/24 ore al giorno dose ma per una durata aumentata di 120 ore.

La DLT è definita come un evento avverso possibilmente correlato a ON 01910.Na ovvero:

• Tossicità non ematologica di grado ≥ 3 diversa da nausea, vomito, diarrea, febbre, esofagite/disfagia
• Nausea e vomito di grado ≥ 3 non controllati da antiemetici; diarrea di grado ≥ 3 non controllata da agenti antidiarroici; febbre indotta da farmaci di grado ≥ 3 non controllata da antipiretici; anomalie metaboliche di grado ≥3 che non sono controllate da misure ottimali di terapia di supporto
• Stomatite e/o esofagite/disfagia di grado ≥ 3 di durata > 3 giorni
• Cellularità del midollo <5% il giorno 42 o successivo (6 settimane) dall'inizio della terapia senza evidenza di leucemia

Se uno dei tre pazienti nella coorte di 72 ore sperimenta un DLT durante i primi due cicli, allora altri tre pazienti verranno trattati per la stessa durata di 72 ore. L'escalation alla coorte di 120 ore procederà solo se non più di uno dei sei pazienti trattati nella coorte di 72 ore sperimenta un DLT.

Se due o più pazienti nella coorte di 72 ore manifestano DLT durante i primi due cicli, la dose massima tollerata (MTD) sarà stata superata, non si verificherà un'ulteriore estensione del dosaggio e una revisione completa della sicurezza determinerà se un'ulteriore iscrizione di i pazienti procederanno.

Se nessuno dei primi tre pazienti nella coorte di 120 ore manifesta DLT durante i primi due cicli, questo regime sarà confermato come dose massima tollerata (MTD) e non si verificherà un ulteriore aumento della dose.

Se uno dei tre pazienti nella coorte di 120 ore manifesta DLT durante i primi due cicli, verranno trattati altri tre pazienti per la stessa durata. Se non più di un paziente manifesta una DLT, il regime di 120 ore sarà confermato come dose massima tollerata (MTD) e non si verificherà un ulteriore aumento della dose.

Se due o più pazienti nella coorte di 120 ore manifestano DLT durante i primi due cicli, la dose massima tollerata (MTD) sarà determinata in 2400 mg/24 ore somministrata per 72 ore a settimane alterne.

Una volta completata la parte di fase 1 dello studio, inizierà l'accredito per la parte di fase 2. I pazienti trattati all'MTD durante la parte della fase 1 saranno inclusi nella componente della fase 2 e saranno valutati per la risposta e gli endpoint secondari.

La durata totale dello studio è di 30 settimane, che comprende una fase di screening di 2 settimane, una fase di dosaggio di 24 settimane (somministrazione di rigosertib CIV di 4 settimane, seguita da 20 settimane di somministrazione orale di rigosertib) e una fase di follow-up di 4 settimane che inizia dopo l'ultima dose di rigosertib. A partire dalla settimana 5, i pazienti saranno valutati per la risposta ogni volta che viene eseguito e seguito un esame emocromocitometrico completo (CBC).

I pazienti che raggiungono entro la settimana 24 una risposta o una stabilizzazione della loro malattia possono ricevere altre 24 settimane di rigosertib alla stessa dose e saranno seguiti.