Двухгрупповое исследование акситиниба и карбоплатина/паклитаксела при меланоме

Критерии включения:

1. Гистологически или цитологически подтвержденная меланома с IV стадией или нерезектабельная стадия III.
2. Мужчина или женщина, возраст ≥ 18 лет.
3. Разрешение всех острых токсических эффектов предшествующей лучевой терапии, химиотерапии или хирургических процедур до уровня NCI CTCAE версии 4.0 ≤1.
4. Может иметь ≤ 2 предыдущих курсов химиотерапии и любых предшествующих курсов иммунотерапии. Они могут включать дакарбазин и/или темозоломид, но не карбоплатин или паклитаксел.
5. Не менее 2 недель после окончания предшествующего системного лечения (4 недели для схем, содержащих бевацизумаб), лучевой терапии или хирургического вмешательства с исчезновением всех связанных с лечением токсических явлений до степени ≤ 1 NCI CTCAE Version 4.0 или до исходного уровня, за исключением алопеции или гипотиреоз.
6. Нет признаков существовавшей ранее неконтролируемой артериальной гипертензии. Базовые показатели систолического артериального давления должны быть ≤140 мм рт.ст., а исходные показатели диастолического артериального давления должны быть ≤90 мм рт.ст. Пациенты, гипертензия которых контролируется антигипертензивной терапией, имеют право на участие.

7. Адекватная функция органа определяется по следующим критериям:

   1. Аспартаттрансаминаза в сыворотке (АСТ; глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза в сыворотке (SGOT)) и аланинтрансаминаза в сыворотке (АЛТ; сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза (SGPT)) ≤ 2,5 x верхний предел местной лабораторной нормы (ULN), или AST и ALT ≤ 5 x ULN если нарушения функции печени связаны со злокачественным новообразованием
   2. Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН (степень 0-1)
   3. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мл
   4. Тромбоциты ≥ 100 000/мл
   5. Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл (можно переливать или лечить эритропоэтином)
   6. Кальций сыворотки ≥12,0 мг/дл
   7. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN

8. Пациенты с метастазами в ЦНС (центральную нервную систему) должны иметь либо:

   1. Резецированные метастазы в ЦНС без признаков рецидива в течение > 12 недель, ИЛИ
   2. Метастазы в головной мозг лечат с помощью стереотаксической радиохирургии без признаков рецидива или прогрессирования в течение 12 недель, ИЛИ
   3. Множественные поражения головного мозга, пролеченные лучевой терапией всего головного мозга, со стабильным заболеванием при отсутствии кортикостероидов в течение как минимум 12 недель до начала терапии, И
   4. Без каких-либо признаков лептоменингеальной болезни, И
   5. Пациенты должны быть неврологически интактными.
9. Может иметь предыдущую адъювантную терапию интерфероном, вакцинами или терапию IL-2 или GM-CSF.
10. Измеримое заболевание по критериям RECIST.
11. Состояние производительности ECOG 0 или 1.

Критерий исключения:

1. Серьезная операция в течение 4 недель после начала исследуемого лечения.
2. Лучевая терапия в течение 2 недель после начала исследуемого лечения. Предварительная паллиативная лучевая терапия метастатического(ых) очага(ов) разрешена при условии, что имеется по крайней мере один поддающийся измерению очаг, который не подвергался облучению.
3. Кровотечение степени 2 или выше по NCI CTCAE версии 4.0 в течение 4 недель после начала исследуемого лечения.
4. Кровохарканье или кровотечение из желудочно-кишечного тракта в анамнезе.
5. Свищи или перфорации брюшной полости в анамнезе в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
6. Карциноматозный менингит или известный карциноматозный менингит или признаки симптоматического лептоменингеального заболевания при скрининге КТ или МРТ.
7. Любое из следующего в течение 6 месяцев до введения исследуемого препарата: инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, аортокоронарное/периферическое шунтирование, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака, легочная эмболия.
8. Гипертония, которую нельзя контролировать с помощью лекарств.
9. Текущее использование или предполагаемая потребность в лечении препаратами, известными как мощные ингибиторы CYP3A (грейпфрутовый сок, верапамил, кетоконазол, миконазол, итраконазол, эритромицин, телитромицин, кларитромицин, индинавир, саквинавир, ритонавир, нелфинавир, лопинавир, атазанавир, ампренавир, фосампренавир и делавирдин). ).
10. Текущее использование или предполагаемая потребность в лечении препаратами, известными как мощные индукторы CYP3A или CYP1A2 (например, карбамазепин, дексаметазон, фелбамат, омепразол, фенобарбитал, фенитоин, амобарбитал, невирапин, примидон, рифабутин, рифампин и зверобой продырявленный).
11. Необходимость антикоагулянтной терапии пероральными антагонистами витамина К. Разрешены низкие дозы антикоагулянтов для поддержания проходимости аппарата центрального венозного доступа или профилактики тромбоза глубоких вен. Допускается терапевтическое использование низкомолекулярного гепарина.
12. Активное судорожное расстройство или признаки метастазов в головной мозг, сдавления спинного мозга или карциноматозного менингита.
13. Заболевание ЦНС на стабильном дексаметазоне
14. Известное заболевание, связанное с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), или другая активная инфекция
15. Беременность или кормление грудью. Субъекты женского пола должны быть хирургически бесплодны или находиться в постменопаузе, либо должны дать согласие на использование эффективных средств контрацепции в период терапии. Все субъекты женского пола с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный тест на беременность (сыворотка или моча) до зачисления. Субъекты мужского пола должны быть хирургически стерильны или должны дать согласие на использование эффективной контрацепции в период терапии. Определение эффективной контрацепции будет основано на суждении главного исследователя или назначенного сотрудника.
16. Другое тяжелое острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние или отклонение лабораторных показателей, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать субъекта неприемлемым для включения в это исследование.