Un essai à deux bras sur l'axitinib et le carboplatine/paclitaxel dans le mélanome

Critère d'intégration:

1. Mélanome histologiquement ou cytologiquement prouvé avec une maladie de stade IV ou de stade III non résécable.
2. Homme ou femme, âge ≥ 18 ans.
3. Résolution de tous les effets toxiques aigus de la radiothérapie, de la chimiothérapie ou des procédures chirurgicales antérieures au grade NCI CTCAE Version 4.0 ≤1.
4. Peut avoir ≤ 2 traitements de chimiothérapie antérieurs et tout traitement d'immunothérapie antérieur. Ceux-ci peuvent inclure la dacarbazine et/ou le témozolomide mais pas le carboplatine ou le paclitaxel.
5. Au moins 2 semaines depuis la fin d'un traitement systémique antérieur (4 semaines pour les schémas thérapeutiques contenant du bevacizumab), d'une radiothérapie ou d'une intervention chirurgicale avec résolution de toutes les toxicités liées au traitement au grade NCI CTCAE version 4.0 ≤ 1 ou retour à la valeur initiale sauf pour l'alopécie ou hypothyroïdie.
6. Aucune preuve d'hypertension non contrôlée préexistante. Les lectures de pression artérielle systolique de base doivent être ≤ 140 mm Hg et les lectures de pression artérielle diastolique de base doivent être ≤ 90 mm Hg. Les patients dont l'hypertension est contrôlée par des traitements antihypertenseurs sont éligibles.

7. Fonction organique adéquate telle que définie par les critères suivants :

   1. Aspartate transaminase sérique (AST ; transaminase glutamique oxaloacétique (SGOT) sérique) et alanine transaminase sérique (ALT ; transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT)) ≤ 2,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) du laboratoire local, ou AST et ALT ≤ 5 x LSN si les anomalies de la fonction hépatique sont dues à une tumeur maligne sous-jacente
   2. Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 x LSN (Grade 0-1)
   3. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1500/ml
   4. Plaquettes ≥ 100 000/mL
   5. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (peut être transfusée ou traitée à l'érythropoïétine)
   6. Calcium sérique ≥12,0 mg/dL
   7. Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN

8. Les patients présentant des métastases du SNC (système nerveux central) doivent avoir eu soit :

   1. Métastases du SNC réséquées sans preuve de récidive pendant > 12 semaines, OU
   2. Métastases cérébrales traitées par radiochirurgie stéréotaxique sans signe de récidive ou de progression pendant 12 semaines, OU
   3. Lésions cérébrales multiples traitées par radiothérapie du cerveau entier avec une maladie stable sans corticostéroïdes pendant au moins 12 semaines avant le début du traitement, ET
   4. Sans aucun signe de maladie leptoméningée, ET
   5. Les patients doivent être neurologiquement intacts.
9. Peut avoir déjà reçu un traitement adjuvant par interféron, des vaccins ou un traitement par IL-2 ou GM-CSF.
10. Maladie mesurable selon les critères RECIST.
11. Statut de performance ECOG 0 ou 1.

Critère d'exclusion:

1. Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude.
2. Radiothérapie dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude. Une radiothérapie palliative préalable sur une ou plusieurs lésions métastatiques est autorisée, à condition qu'il existe au moins une lésion mesurable qui n'a pas été irradiée.
3. NCI CTCAE version 4.0 hémorragie de grade 2 ou plus dans les 4 semaines suivant le début du traitement de l'étude.
4. Antécédents d'hémoptysie ou de saignement du tractus gastro-intestinal.
5. Antécédents de fistules ou de perforations abdominales dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude.
6. Antécédents ou méningite carcinomateuse connue, ou preuve d'une maladie leptoméningée symptomatique lors du dépistage par TDM ou IRM.
7. L'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant l'administration du médicament à l'étude : infarctus du myocarde, angor sévère/instable, pontage aortocoronarien/périphérique, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire, ou embolie pulmonaire.
8. Hypertension qui ne peut pas être contrôlée par des médicaments.
9. Utilisation actuelle ou besoin anticipé d'un traitement avec des médicaments connus comme étant de puissants inhibiteurs du CYP3A (jus de pamplemousse, vérapamil, kétoconazole, miconazole, itraconazole, érythromycine, télithromycine, clarithromycine, indinavir, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, lopinavir, atazanavir, amprénavir, fosamprénavir et delavirdine ).
10. Utilisation actuelle ou besoin anticipé d'un traitement avec des médicaments connus pour être de puissants inducteurs du CYP3A ou du CYP1A2 (c.-à-d. carbamazépine, dexaméthasone, felbamate, oméprazole, phénobarbital, phénytoïne, amobarbital, névirapine, primidone, rifabutine, rifampicine et millepertuis).
11. Nécessité d'un traitement anticoagulant avec des antagonistes de la vitamine K par voie orale. Les anticoagulants à faible dose pour le maintien de la perméabilité du dispositif d'accès veineux central ou la prévention de la thrombose veineuse profonde sont autorisés. L'usage thérapeutique de l'héparine de bas poids moléculaire est autorisé.
12. Trouble convulsif actif ou signes de métastases cérébrales, de compression de la moelle épinière ou de méningite carcinomateuse.
13. Maladie du SNC sous dexaméthasone stable
14. Maladie connue liée au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) ou autre infection active
15. Grossesse ou allaitement. Les sujets féminins doivent être chirurgicalement stériles ou ménopausés, ou doivent accepter d'utiliser une contraception efficace pendant la période de traitement. Toutes les femmes ayant un potentiel de reproduction doivent avoir un test de grossesse négatif (sérum ou urine) avant l'inscription. Les sujets masculins doivent être chirurgicalement stériles ou doivent accepter d'utiliser une contraception efficace pendant la période de traitement. La définition de la contraception efficace sera basée sur le jugement de l'investigateur principal ou d'un associé désigné.
16. Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave ou anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude, ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le sujet inapproprié pour l'entrée dans cette étude.