Бевацизумаб с этопозидом и цисплатином у больных раком молочной железы с метастазами в головной мозг и/или лептоменингеальные метастазы
Исследование фазы II бевацизумаба с этопозидом и цисплатином у пациентов с раком молочной железы с метастазами в головной мозг и/или лептоменингеальные метастазы
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Метастазы в головной мозг становятся все более важной причиной заболеваемости и смертности у больных раком молочной железы. Лучевая терапия всего мозга (WBRT) и хирургия остаются стандартом лечения метастазов в головной мозг. Однако медиана общей выживаемости после метастазирования в головной мозг и лептоменингеальные метастазы составила всего 8,5 месяцев и 16 недель соответственно. Стандартное лечение прогрессирования метастазов в головной мозг после ОВГМ отсутствует. Химиотерапия считалась в основном плохой для ответа на лечение из-за гематоэнцефалического барьера. Однако это ставится под сомнение, поскольку опухоль может нарушать нормальную функцию гематоэнцефалического барьера. Например, этопозид и цисплатин использовались для лечения больных раком молочной железы с метастазами в головной мозг. Общая частота ответа центральной нервной системы (ЦНС) составила 39 %, частота контроля заболевания — 60 %, хотя медиана общей выживаемости составила всего 31 неделю. Роль таргетной терапии активно оценивается. Недавнее исследование фазы II лапатиниба у пациентов с метастазами в головной мозг от HER2-положительного рака молочной железы показало, что частота объективного ответа со стороны ЦНС составила 6% при монотерапии лапатинибом и 20% при комбинации лапатиниба с капецитабином. Хотя результат является многообещающим, популяция пациентов с раком молочной железы со сверхэкспрессией HER2 ограничена.
Бевацизумаб, антиангиогенный агент, был одобрен для комбинации с несколькими химиотерапевтическими агентами при раке молочной железы, легких и толстой кишки. Когда-то он считался противопоказанным пациентам с метастазами в головной мозг из-за возможности внутричерепного кровотечения. Тем не менее, два исследования, включающие использование бевацизумаба для лечения метастатических опухолей головного мозга при неплоскоклеточном или периферически расположенном плоскоклеточном раке легкого, не выявили кровоизлияния в мозг. Кроме того, недавно был одобрен бевацизумаб для лечения первично-агрессивных опухолей головного мозга.
В учреждении исследователи лечили трех пациентов с раком молочной железы с множественными метастазами в головной мозг, используя бевацизумаб плюс этопозид и цисплатин (B-EP). Все они прошли по крайней мере две линии химиотерапии до возникновения метастазов в головной мозг. Все они получили WBRT по поводу метастазов в головной мозг, а одному из них также была проведена трепанация черепа с резекцией опухоли головного мозга плюс локальная стереотаксическая радиохирургия. При контрольной магнитно-резонансной томографии (МРТ) у одного пациента выявлены рецидивы метастатического рака головного мозга, у двух — рецидив лептоменингеального метастазирования. Один пациент с множественными метастазами в паренхиму головного мозга показал объективный ответ на МРТ после двух циклов лечения B-EP и не прогрессировал более 5 месяцев. Двум другим пациентам с лептоменингеальными метастазами проводилось интратекальное и внутрижелудочковое (через резервуар Оммая) лечение метотрексатом в количестве более восьми доз. Они были близки к ступору до лечения B-EP. Оба имели лучший клинический ответ полного восстановления сознания и отсутствия раковых клеток в спинномозговой жидкости. Один выжил через восемь месяцев после постановки диагноза лептоменингеального метастаза, а двое других были еще живы через шесть месяцев после постановки диагноза лептоменингеального метастаза.
Магнитно-резонансная томография с динамическим контрастом (DCE-MRI) использовалась в различных исследованиях для оценки антиангиогенного состояния. При раке молочной железы ДКЭ-МРТ используется в качестве маркера раннего прогноза ответа. Пациентов с глиобластомой также оценивали с помощью DCE-MRI для определения снижения проницаемости сосудов после лечения бевацизумабом.
Протонная магнитно-резонансная спектроскопия (1H-MRS) использовалась для отличия доброкачественных опухолей головного мозга от злокачественных. Использование 1H-MRS, особенно при опухолях головного мозга человека, в сочетании как с обычной МРТ, так и с функциональной МРТ, дает больше информации о классификации и распространении опухоли, а также о характеристиках окружающих нормальных тканей, чем это возможно при использовании любого другого метода визуализации. Анализ протонной спектроскопии до и после бевацизумаба может дать нам дополнительную информацию о механизме B-EP при метастазировании в ЦНС.
Поэтому исследователи предлагают провести клиническое испытание фазы II для проверки эффективности режима B-EP у пациентов с раком молочной железы с метастазами в ЦНС вместе с DCE-MRI головного мозга, чтобы продемонстрировать эффективность антиангиогенеза.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Taipei City, Тайвань, 100
- Department of Oncology, National Taiwan University Hospital
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Гистологически подтвержденный инвазивный рак молочной железы
- Пациент с по крайней мере одной поддающейся измерению метастатической опухолью головного мозга (≥10 мм на Т1-взвешенной МРТ с гадолинием или КТ с контрастным усилением) или лептоменингеальными метастазами с положительным цитологическим исследованием СМЖ.
- Пациенты, у которых паренхиматозные метастатические опухоли головного мозга либо прогрессируют после ОВГМ, либо развиваются новые поражения после ОВГМ, либо метастатические опухоли в ЦНС не реагируют на ОВГМ, согласно исследованию изображения через 3 месяца после лечения. Пациентам с лептоменингеальными метастазами не обязательно требуется лучевая терапия всего головного мозга перед включением в исследование.
- Пациенты с гиперэкспрессией или амплификации Her2/neu будут допущены, но будут проинформированы о других доступных вариантах лечения, таких как лапатиниб плюс капецитабин.
У пациентов должен быть измерен адекватный запас органов и костного мозга в течение 14 дней до рандомизации, как определено ниже:
- Абсолютное количество нейтрофилов ≥1000/мкл
- Тромбоциты ≥75 000/мкл
- Общий билирубин ≦ 1,5 X верхний предел нормы
- AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≦ 2,5 X верхний предел нормы; для пациентов с метастазами в печень допускается ACT(SGOT)/ALT(SGPT) ≦ 5 X
- Креатинин сыворотки ≦ верхней границы нормы или клиренс креатинина ≥50 мл/мин
- Гемоглобин≧8,0 г/дл
- АЧТВ ≦ верхний предел нормы; МНО ≦ 1,5
- Протеинурия ≤ 1+, если > 1+, белок в моче должен быть ≦ 1 г/24 часа
- Возраст пациентов от 18 до 75 лет
- Ожидаемая продолжительность жизни пациента более 2 мес.
- Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) 0, 1, 2 или 3
- Все женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 72 часов до начала терапии.
- Пациенты с репродуктивным потенциалом должны использовать эффективную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 2 месяцев после завершения терапии.
- Пациенты (или их заместители) должны быть в состоянии соблюдать процедуры исследования и подписывать информированное согласие.
Критерий исключения:
- Предыдущая терапия бевацизумабом, сорафенибом, сунитинибом или другой терапией, нацеленной на путь VEGF
- Пациенты, у которых метастазы в ЦНС прогрессировали или развились во время предшествующего лечения цисплатином.
- История или признаки наследственного геморрагического диатеза или коагулопатии с риском кровотечения
- История тромботических нарушений
- Активное желудочно-кишечное кровотечение
- Пациенты с сообщениями о внутричерепном кровоизлиянии в анамнезе
- Пациенты с клиническими признаками или симптомами желудочно-кишечной непроходимости, которым требуется парентеральная гидратация и/или питание из-за непроходимости
- Свищ брюшной полости, перфорация желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев после первой дозы бевацизумаба в анамнезе
- Клинически значимое заболевание периферических артерий
- Артериальная тромбоэмболия в течение последних 6 месяцев, включая транзиторную ишемическую атаку, нарушение мозгового кровообращения, нестабильную стенокардию или инфаркт миокарда
- В анамнезе выраженное кровохарканье (т. ≥ 1 чайная ложка ярко-красной крови)
- Другие злокачественные новообразования в течение 5 лет, за исключением излеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или карциномы in situ шейки матки
- Психическое заболевание или социальная ситуация, препятствующая соблюдению режима исследования
- Серьезная незаживающая рана, язва или перелом кости
- Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до включения в исследование
- Предшествующая небольшая операция или пункционная биопсия в течение 7 дней
- Параллельный хронический ежедневный прием аспирина (> 325 мг/сут), дипиридамола, тиклопидина, клопидогреля, цилостазола, нестероидных противовоспалительных средств, ингибирующих функцию тромбоцитов
- Допускается одновременная терапевтическая антикоагулянтная терапия, но разрешена профилактическая антикоагулянтная терапия устройств венозного доступа.
- Аллергическая реакция в анамнезе на соединения, близкие по химическому составу к исследуемым препаратам.
- Беременность или лактация
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Бевацизумаб, этопозид, цисплатин (BEEP)
|
Бевацизумаб (15 мг/кг) на Д1, этопозид (70 мг/м2) на Д2-Д4, цисплатин (70 мг/м2) на Д2; 21 день цикла, максимум 6 циклов
Другие имена:
Дополнительное интратекальное введение метотрексата только у пациентов с лептоменингеальными метастазами
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Скорость ответа метастазов в центральную нервную систему (ЦНС)
Временное ограничение: 1 год
|
Критерии ответа на паренхиматозные метастазы головного мозга измеряются в соответствии с критериями объемного ответа с модификацией. Поражение(я) ЦНС, объемное уменьшение которого составляет ≥ 50% при отсутствии прогрессирующих неврологических признаков и симптомов, будет считаться чувствительным. Критерии ответа на лептоменингиальные метастазы определяются как исчезновение клеток карциномы при трех последовательных цитологических исследованиях спинномозговой жидкости (ЦСЖ) после химиотерапии. Для пациентов с метастазами как в головной мозг, так и в лептоменингеальные, оба критерия должны быть соблюдены, чтобы считаться чувствительными. |
1 год
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество участников с нежелательными явлениями
Временное ограничение: Исходный уровень до одного месяца после последнего курса лечения по протоколу химиотерапии
|
Для наблюдения за профилем токсичности B-EP в соответствии с CTCAE 3.0
|
Исходный уровень до одного месяца после последнего курса лечения по протоколу химиотерапии
|
|
Оценить скорость ответа больных раком молочной железы с паренхиматозными метастазами в головной мозг после получения Б-ЭП.
Временное ограничение: 1 год
|
Использовать объемное измерение путем вычитания изображения КТ опухоли до и после контрастирования; оценивают каждые 9 недель, пока не будет измерен наилучший ответ
|
1 год
|
|
Оценить скорость ответа больных раком молочной железы с лептоменингеальным карциноматозом после получения B-EP.
Временное ограничение: 1 год
|
Ответ определяется, когда цитологическое исследование спинномозговой жидкости меняется с положительного на отрицательное.
Подтвержденный ответ определяется, если цитологическое исследование спинномозговой жидкости остается отрицательным в течение двух или трех последовательных тестов.
|
1 год
|
|
Оценить скорость ответа при поражениях вне ЦНС в соответствии с RECIST.
Временное ограничение: 1 год
|
Оценить скорость ответа при поражениях вне ЦНС в соответствии с RECIST.
Измеряйте каждые 9 недель, пока не будет зарегистрирован лучший ответ
|
1 год
|
|
Сосудистая активность метастатических опухолей головного мозга после лечения бевацизумабом
Временное ограничение: 4 недели
|
сосудистая активность, обнаруженная с помощью магнитно-резонансной томографии с динамическим контрастным усилением (DCE-MRI), измеренная до лечения, через 24 часа после введения бевацизумаба и в конце 1-го цикла B-EP
|
4 недели
|
|
Биомаркеры в спинномозговой жидкости и сыворотке у пациентов с метастазами в головной мозг и/или лептоменингеальные метастазы, получающих Б-ЭП
Временное ограничение: От начала лечения до конца лечения (после 6 циклов или прогрессии)
|
Прогностическая и прогностическая ценность биомаркеров в спинномозговой жидкости или сыворотке.
Сыворотка будет взята перед лечением, в конце первого цикла и в конце 6 циклов лечения или во время прогрессирования.
|
От начала лечения до конца лечения (после 6 циклов или прогрессии)
|
|
Лекарственные концентрации этопозида и цисплатина
Временное ограничение: 12 недель
|
Концентрации бевацизумаба, этопозида в спинномозговой жидкости, крови и соотношение спинномозговой жидкости/крови до и после лечения B-EP в первом и втором циклах
|
12 недель
|
|
Связь между реакцией на метастазирование в ЦНС и предшествующим воздействием цисплатина в анамнезе
Временное ограничение: 1 год
|
Оценить частоту ответа и продолжительность ответа метастазов в ЦНС в отношении предшествующего воздействия цисплатина.
|
1 год
|
|
Протонная МР-спектроскопия метастатической опухоли головного мозга до и после лечения Б-ЭП
Временное ограничение: 4 недели
|
Оценить характеристики 1H-MRS метастатической опухоли головного мозга до и после лечения B-EP.
|
4 недели
|
Соавторы и исследователи
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: Yen-Shen Lu, MD, PhD, Department of Oncology, National Taiwan University Hospital
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Chen BB, Lu YS, Lin CH, Chen WW, Wu PF, Hsu CY, Yu CW, Wei SY, Cheng AL, Shih TT. A pilot study to determine the timing and effect of bevacizumab on vascular normalization of metastatic brain tumors in breast cancer. BMC Cancer. 2016 Jul 13;16:466. doi: 10.1186/s12885-016-2494-8.
- Wu PF, Lin CH, Kuo CH, Chen WW, Yeh DC, Liao HW, Huang SM, Cheng AL, Lu YS. A pilot study of bevacizumab combined with etoposide and cisplatin in breast cancer patients with leptomeningeal carcinomatosis. BMC Cancer. 2015 Apr 17;15:299. doi: 10.1186/s12885-015-1290-1.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Оценивать)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Патологические процессы
- Заболевания головного мозга
- Заболевания центральной нервной системы
- Заболевания нервной системы
- Кожные заболевания
- Новообразования
- Новообразования по локализации
- Заболевания груди
- Неопластические процессы
- Новообразования центральной нервной системы
- Новообразования нервной системы
- Менингеальные новообразования
- Новообразования молочной железы
- Метастаз новообразования
- Новообразования головного мозга
- Новообразования, второй первичный
- Менингеальный карциноматоз
- Физиологические эффекты лекарств
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот
- Ингибиторы ферментов
- Противоревматические агенты
- Антиметаболиты, Противоопухолевые
- Антиметаболиты
- Противоопухолевые агенты
- Иммунодепрессанты
- Иммунологические факторы
- Противоопухолевые агенты растительного происхождения
- Ингибиторы топоизомеразы II
- Ингибиторы топоизомеразы
- Противоопухолевые агенты, иммунологические
- Ингибиторы ангиогенеза
- Агенты, модулирующие ангиогенез
- Вещества роста
- Ингибиторы роста
- Дерматологические агенты
- Агенты репродуктивного контроля
- Абортивные агенты, нестероидные
- Абортивные агенты
- Антагонисты фолиевой кислоты
- Этопозид
- Цисплатин
- Бевацизумаб
- Метотрексат
Другие идентификационные номера исследования
- 201010077M
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .