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Bevacizumab mit Etoposid und Cisplatin bei Brustkrebspatientinnen mit Hirn- und/oder leptomeningealen Metastasen

15. Oktober 2013 aktualisiert von: National Taiwan University Hospital

Eine Phase-II-Studie zu Bevacizumab mit Etoposid und Cisplatin bei Brustkrebspatientinnen mit Hirn- und/oder leptomeningealen Metastasen

Der Hauptzweck dieser Studie ist die Untersuchung der Wirksamkeit von Bevacizumab, Etoposid und Cisplatin bei der Behandlung von Brustkrebspatientinnen mit Metastasen des Zentralnervensystems (einschließlich Hirnparenchym- und Leptomeningealmetastasen).

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Hirnmetastasen sind zunehmend wichtige Ursachen für Morbidität und Mortalität bei Brustkrebspatientinnen. Ganzhirnbestrahlung (WBRT) und Operation bleiben die Standardbehandlung für Hirnmetastasen. Das mediane Gesamtüberleben nach Hirn- und leptomeningealen Metastasen betrug jedoch nur 8,5 Monate bzw. 16 Wochen. Es gibt keinen Standardbehandlungsansatz für das Fortschreiten von Hirnmetastasen nach WBRT. Die Chemotherapie wurde aufgrund der Blut-Hirn-Schranke als meist schlecht für das Ansprechen auf die Behandlung angesehen. Dies wurde jedoch in Frage gestellt, da Tumore die normale Funktion der Blut-Hirn-Schranke stören können. Beispielsweise wurden Etoposid und Cisplatin zur Behandlung von Brustkrebspatientinnen mit Hirnmetastasen eingesetzt. Die Gesamtansprechrate des Zentralnervensystems (ZNS) betrug 39 %, die Krankheitskontrollrate 60 %, obwohl das mediane Gesamtüberleben nur 31 Wochen betrug. Die Rolle zielgerichteter Therapien wird aktiv bewertet. Kürzlich zeigte eine Phase-II-Studie mit Lapatinib bei Patienten mit Hirnmetastasen von HER2-positivem Brustkrebs, dass die objektiven Ansprechraten des ZNS 6 % auf Lapatinib-Monotherapie und 20 % auf Lapatinib plus Capecitabin betrugen. Obwohl das Ergebnis vielversprechend ist, ist die Behandlungspopulation bei Brustkrebs mit HER2-Überexpression begrenzt.

Bevacizumab, ein antiangiogener Wirkstoff, wurde für die Kombination mit mehreren Chemotherapeutika bei Brust-, Lungen- und Dickdarmkrebs zugelassen. Es wurde früher bei Patienten mit Hirnmetastasen aufgrund der Möglichkeit einer intrakraniellen Blutung als kontraindiziert angesehen. Zwei Studien zur Anwendung von Bevacizumab zur Behandlung von hirnmetastasierenden Tumoren von nicht-plattenepithelialem oder peripher gelegenem Plattenepithelkarzinom zeigten jedoch keine Berichte über Hirnblutungen. Darüber hinaus wurde Bevacizumab kürzlich zur Behandlung von primären aggressiven Hirntumoren zugelassen.

In der Einrichtung behandelten die Forscher drei Brustkrebspatientinnen mit multiplen Hirnmetastasen mit Bevacizumab plus Etoposid und Cisplatin (B-EP). Alle von ihnen wurden mit mindestens zwei Chemotherapielinien behandelt, bevor Hirnmetastasen auftraten. Alle von ihnen erhielten WBRT wegen Hirnmetastasen und einer von ihnen erhielt auch eine Kraniotomie mit Hirntumorresektion plus lokaler stereotaktischer Radiochirurgie. Die anschließende Magnetresonanztomographie (MRT) hatte rezidivierende metastatische Hirntumoren bei einem Patienten und ein Wiederauftreten von leptomeningealen Metastasen bei zwei weiteren Patienten gezeigt. Ein Patient mit multiplen Hirnparenchymmetastasen zeigte im MRT nach zwei Zyklen der B-EP-Behandlung ein objektives Ansprechen und blieb für mehr als 5 Monate progressionsfrei. Die anderen beiden Patienten mit leptomeningealer Metastasierung wurden intrathekal und intraventrikulär (über das Ommaya-Reservoir) mit mehr als acht Dosen Methotrexat behandelt. Sie waren vor der B-EP-Behandlung fast stupor. Beide hatten das beste klinische Ansprechen der vollständigen Wiederherstellung des Bewusstseins und des Fehlens von Krebszellen in der Zerebrospinalflüssigkeit. Einer überlebte acht Monate nach der Diagnose einer leptomeningealen Metastasierung, und die anderen beiden lebten noch sechs Monate nach der Diagnose einer leptomeningealen Metastasierung.

Die dynamische kontrastverstärkte Magnetresonanztomographie (DCE-MRI) wurde in verschiedenen Studien zur Bewertung des anti-angiogenen Zustands verwendet. Bei Brustkrebs wurde DCE-MRI als früher prädiktiver Marker für das Ansprechen verwendet. Glioblastom-Patienten wurden auch mit DCE-MRT untersucht, um die Verringerung der Gefäßpermeabilität nach der Behandlung mit Bevacizumab zu bestimmen.

Die Protonen-Magnetresonanz-Spektroskopie (1H-MRS) wurde bei verschiedenen gutartigen und bösartigen Hirntumoren eingesetzt. Die Verwendung von 1H-MRS, insbesondere bei menschlichen Hirntumoren, gekoppelt mit sowohl routinemäßigen MRT- als auch funktionellen MRT-Techniken, liefert mehr Informationen bezüglich der Tumoreinstufung und -ausdehnung und Charakterisierung des normalen umgebenden Gewebes, als dies mit jeder anderen Bildgebungstechnik allein möglich wäre. Die Analyse der Protonenspektroskopie vor und nach Bevacizumab kann uns weitere Informationen über den Mechanismus von B-EP auf ZNS-Metastasen geben.

Daher schlagen die Forscher vor, eine klinische Phase-II-Studie durchzuführen, um die Wirksamkeit des B-EP-Regimes bei Brustkrebspatientinnen mit ZNS-Metastasen zusammen mit DCE-MRT des Gehirns zu testen, um die Antiangiogenese-Wirksamkeit zu demonstrieren.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

40

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Taiwan
      • Taipei City, Taiwan, 100
        • Department of Oncology, National Taiwan University Hospital

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 75 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Weiblich

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Ein histologisch bestätigter invasiver Brustkrebs
  2. Patient mit mindestens einem messbaren Hirnmetastasentumor (≥ 10 mm bei T1-gewichteter gadoliniumverstärkter MRT oder kontrastmittelverstärkter CT) oder leptomeningealer Metastasierung mit positiver CSF-Zytologiestudie.
  3. Patienten, deren metastasierende Hirnparenchymtumoren entweder nach WBRT fortschreiten, neue Läsionen nach WBRT entwickeln oder metastasierende ZNS-Tumoren laut Bildstudie 3 Monate nach der Behandlung nicht auf WBRT ansprechen. Patienten mit leptomeningealen Metastasen benötigen vor der Aufnahme nicht unbedingt eine Ganzhirnbestrahlung.
  4. Patienten mit Her2/neu-Überexpression oder -Amplifikation sind zugelassen, werden aber über andere verfügbare Behandlungsoptionen wie Lapatinib plus Capecitabin informiert.

  5. Die Patienten müssen eine angemessene Organ- und Markreserve haben, die innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung gemessen wurde, wie unten definiert:

    • Absolute Neutrophilenzahl ≧ 1.000/μl
    • Blutplättchen ≥ 75.000/μl
    • Gesamtbilirubin ≦ 1,5 x obere Normalgrenze
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≦ 2,5 x obere Normalgrenze; für Patienten mit Lebermetastasen ist AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≦ 5 X erlaubt
    • Serum-Kreatinin ≦ obere Normalgrenze oder Kreatinin-Clearance ≧ 50 ml/min
    • Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl
    • PTT ≦ obere Normalgrenze; INR ≦ 1,5
    • Proteinurie ≤ 1+, wenn > 1+ muss Protein im Urin ≦ 1 g/24 Stunden sein
  6. Patientenalter 18 bis 75 Jahre
  7. Die Lebenserwartung des Patienten beträgt mehr als 2 Monate
  8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) von 0, 1, 2 oder 3
  9. Bei allen Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 72 Stunden vor Therapiebeginn ein negativer Schwangerschaftstest durchgeführt werden
  10. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 2 Monate nach Abschluss der Therapie eine wirksame Verhütungsmethode (Hormon- oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anwenden
  11. Patienten (oder ein Ersatz) müssen in der Lage sein, die Studienverfahren einzuhalten und eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

  1. Vorherige Therapie mit Bevacizumab, Sorafenib, Sunitinib oder einer anderen auf den VEGF-Signalweg gerichteten Therapie
  2. Patienten, deren ZNS-Metastasierung während einer vorherigen Behandlung mit Cisplatin fortschritt oder sich entwickelte
  3. Anamnese oder Hinweise auf ererbte Blutungsneigung oder Koagulopathie mit Blutungsrisiko
  4. Vorgeschichte von thrombotischen Erkrankungen
  5. Aktive Magen-Darm-Blutungen
  6. Patienten mit einer Vorgeschichte von selbstberichteten intrakraniellen Blutungen
  7. Patienten mit klinischen Anzeichen oder Symptomen einer gastrointestinalen Obstruktion, die aufgrund einer Obstruktion eine parenterale Flüssigkeitszufuhr und/oder Ernährung benötigen
  8. Vorgeschichte von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominalem Abszess innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis von Bevacizumab
  9. Klinisch signifikante periphere arterielle Verschlusskrankheit
  10. Arterielles thromboembolisches Ereignis innerhalb der letzten 6 Monate, einschließlich transitorischer ischämischer Attacke, Schlaganfall, instabiler Angina pectoris oder Myokardinfarkt
  11. Geschichte der groben Hämoptyse (d.h. ≥ 1 Teelöffel hellrotes Blut)
  12. Andere Malignome innerhalb von 5 Jahren außer geheiltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
  13. Psychiatrische Erkrankung oder soziale Situation, die eine Studiencompliance ausschließen würde
  14. Schwere nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch
  15. Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung
  16. Vorherige kleinere Operation oder Nadelbiopsien innerhalb von 7 Tagen
  17. Gleichzeitige chronische tägliche Einnahme von Aspirin (> 325 mg/Tag), Dipyridamol, Ticlopidin, Clopidogrel, Cilostazol, nichtsteroidale entzündungshemmende Mittel, von denen bekannt ist, dass sie die Thrombozytenfunktion hemmen
  18. Gleichzeitige therapeutische Antikoagulation, aber prophylaktische Antikoagulation von venösen Zugangsvorrichtungen ist erlaubt
  19. Vorgeschichte einer allergischen Reaktion auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer Zusammensetzung wie die Studienmedikamente
  20. Schwangerschaft oder Stillzeit

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Bevacizumab, Etoposid, Cisplatin (BEEP)
Arzneimittel: Bevacizumab, Etoposid, Cisplatin
Bevacizumab (15 mg/kg) an D1, Etoposid (70 mg/m2) an D2-D4, Cisplatin (70 mg/m2) an D2; 21 Tage pro Zyklus, für maximal 6 Zyklen
Andere Namen:
  • Bevacizumab (Avastin)
Arzneimittel: Intrathekales Methotrexat
Zusätzliches intrathekales Methotrexat nur bei Patienten mit leptomeningealen Metastasen
Andere Namen:
  • Methotrexat

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Ansprechrate von Metastasen im zentralen Nervensystem (ZNS).
Zeitfenster: 1 Jahr

Die Ansprechkriterien für Hirnparenchymmetastasen werden gemäß den volumetrischen Ansprechkriterien mit Modifikation gemessen. ZNS-Läsionen, die eine Volumenreduktion von ≧ 50 % ohne progressive neurologische Anzeichen und Symptome aufweisen, gelten als ansprechend.

Das Ansprechkriterium für leptomeningeale Metastasen ist definiert als Verschwinden von Karzinomzellen nach drei aufeinanderfolgenden zytologischen Untersuchungen von Liquor cerebrospinalis (CSF) nach Chemotherapie. Bei Patienten mit sowohl Hirn- als auch leptomeningealen Metastasen müssen beide Kriterien erfüllt sein, um als ansprechbar zu gelten.
1 Jahr

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anzahl der Teilnehmer mit unerwünschten Ereignissen
Zeitfenster: Baseline bis einen Monat nach dem letzten Behandlungszyklus des Chemotherapieprotokolls
Zur Beachtung des Toxizitätsprofils von B-EP gemäß CTCAE 3.0
Baseline bis einen Monat nach dem letzten Behandlungszyklus des Chemotherapieprotokolls
Bewertung der Ansprechrate von Brustkrebspatientinnen mit Hirnparenchymmetastasen nach Erhalt von B-EP
Zeitfenster: 1 Jahr
Verwenden Sie die volumetrische Messung durch Subtraktionsbild des CT des Tumors vor und nach der Kontrastverstärkung; alle 9 Wochen bewertet, bis das beste Ansprechen gemessen wurde
1 Jahr
Bewertung der Ansprechrate von Brustkrebspatientinnen mit leptomeningealer Karzinomatose nach Erhalt von B-EP
Zeitfenster: 1 Jahr
Eine Reaktion ist definiert, wenn die CSF-Zytologieuntersuchung von positiv zu negativ wechselt. Ein bestätigtes Ansprechen ist definiert, wenn die CSF-Zytologieuntersuchung für zwei oder drei aufeinanderfolgende Tests negativ bleibt
1 Jahr
Bewertung der Ansprechrate von Läsionen außerhalb des ZNS gemäß RECIST
Zeitfenster: 1 Jahr
Bewertung der Ansprechrate von Läsionen außerhalb des ZNS gemäß RECIST. Messen Sie alle 9 Wochen, bis das beste Ansprechen aufgezeichnet wurde
1 Jahr
Gefäßaktivität von Hirnmetastasen nach Behandlung mit Bevacizumab
Zeitfenster: 4 Wochen
Gefäßaktivität, nachgewiesen mit dynamischer kontrastverstärkter Magnetresonanztomographie (DCE-MRT), gemessen vor der Behandlung, 24 Stunden nach der Bevacizumab-Verabreichung und am Ende des 1. B-EP-Zyklus
4 Wochen
Biomarker in Liquor und Serum bei Patienten mit Hirn- und/oder leptomeningealen Metastasen, die B-EP erhalten
Zeitfenster: Vor Behandlungsbeginn bis Behandlungsende (nach 6 Zyklen oder Progression)
Prognostischer und prädiktiver Wert von Biomarkern in Liquor oder Serum. Das Serum wird vor der Behandlung, am Ende des ersten Zyklus und am Ende von 6 Behandlungszyklen oder zum Zeitpunkt der Progression entnommen
Vor Behandlungsbeginn bis Behandlungsende (nach 6 Zyklen oder Progression)
Arzneimittelkonzentrationen von Etoposid und Cisplatin
Zeitfenster: 12 Wochen
Wirkstoffkonzentrationen von Bevacizumab, Etoposid in Liquor, Blut und Liquor/Blut-Verhältnis vor und nach B-EP-Behandlung in Zyklus eins und Zyklus zwei
12 Wochen
Assoziation zwischen dem Ansprechen auf ZNS-Metastasen und der Vorgeschichte einer früheren Cisplatin-Exposition
Zeitfenster: 1 Jahr
Bewertung der Ansprechrate und Dauer des Ansprechens von ZNS-Metastasen im Hinblick auf eine vorherige Cisplatin-Exposition
1 Jahr
Protonen-MR-Spektroskopie eines metastasierten Hirntumors vor und nach B-EP-Behandlung
Zeitfenster: 4 Wochen
Bewertung der Eigenschaften von 1H-MRS von metastasierendem Hirntumor vor und nach B-EP-Behandlung
4 Wochen

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

National Taiwan University Hospital

Mitarbeiter

Chang Gung Memorial Hospital
Taipei Veterans General Hospital, Taiwan
Taichung Veterans General Hospital

Ermittler

  • Hauptermittler: Yen-Shen Lu, MD, PhD, Department of Oncology, National Taiwan University Hospital

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Januar 2011

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Juli 2013

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. Oktober 2013

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

24. Dezember 2010

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

21. Januar 2011

Zuerst gepostet (Schätzen)

24. Januar 2011

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Schätzen)

16. Oktober 2013

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

15. Oktober 2013

Zuletzt verifiziert

1. Oktober 2013

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 201010077M

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