Увеличение VO2 с добавлением тестостерона - испытание сердечной недостаточности (VITA-HF) (VITA-HF)

Актуальность: Сердечная недостаточность является распространенным состоянием, имеющим большое значение для общественного здравоохранения, которое приводит к значительной заболеваемости и смертности, несмотря на использование современной доказательной терапии. Необходима дальнейшая разработка новых методов лечения для облегчения симптомов, улучшения функционального состояния и, в конечном итоге, клинических результатов. Функция сердца сама по себе не может объяснить все аспекты синдрома сердечной недостаточности: отсюда последовал поиск периферических механизмов и взаимосвязанных сердечных и несердечных путей. Тестостерон играет неотъемлемую роль во многих системах органов для роста, развития и поддержания здоровья с известными эффектами на периферическую мускулатуру, сосудистую сеть, симпатический тонус, эндотелиальную функцию и восстановление метаболической функции мышц, что было бы полезно при СН. Хроническая СН была связана со снижением уровня тестостерона, а низкий уровень тестостерона был связан со снижением VO2, повышением уровней BNP и ANP и худшими клиническими исходами. Добавки тестостерона действуют как периферическое сосудорасширяющее средство и резко увеличивают сердечный выброс, что улучшит доставку кислорода к скелетным мышцам и, во вторую очередь, задержит переход к анаэробному метаболизму и истощению высокоэнергетических фосфатов. Увеличение мышечной массы, связанное с терапией тестостероном, также может привести к повышению выносливости и снижению мышечной утомляемости у пациентов с СН. Ранние небольшие испытания продемонстрировали безопасность, переносимость и увеличение дистанции физической ходьбы у пациентов с СН. Мы утверждаем, что сейчас настало время для адекватно мощного исследования фазы II, чтобы проверить, может ли эта терапия улучшить симптомы и функциональное состояние пациентов с сердечной недостаточностью.

Конкретная цель: оценить эффективность и безопасность добавок тестостерона в отношении функциональной способности, биомаркеров, качества жизни и клинических исходов у пациентов с сердечной недостаточностью.

Сводка: Мы предлагаем рандомизированное контролируемое, многоцентровое, двойное слепое исследование фазы II «Увеличение VO2 с добавлением тестостерона - исследование сердечной недостаточности (VITA-HF)». Мы планируем включить 318 пациентов с хронической сердечной недостаточностью и NYHA II-III в исследование терапии тестостероном 1:1 (по сравнению с плацебо): наша основная цель — проверить влияние на пик VO2 через 26 недель (обычно используемый суррогатный результат в фазе II HFRCT, представляющий как центральные, так и периферические эффекты наших вмешательств). Учитывая сделанные допущения (стандартное отклонение пикового VO2 2,7 мл/кг/мин, парный t-критерий и двусторонний альфа 0,05), 318 пациентов будут иметь 85% мощности для обнаружения разницы в 1,0 мл/кг/мин между группы по изменению пикового VO2 за 26 недель. Минимально клинически значимая разница для пикового VO2 может составлять всего 0,26 мл/кг/мин, но, возможно, выше, и поэтому мы использовали консервативный подход, аналогичный подходу других исследований CIHR и NIH. Дополнительные измерения качества жизни, биомаркеров (BNP) и клинических исходов будут проводиться через 26 и 52 недели. Количественное измерение основных лабораторных эхокардиографических изображений также позволит оценить влияние на ремоделирование левого желудочка и маркеры систолической и диастолической функции. Оценка через 26 недель позволит продемонстрировать ранние эффекты, тогда как наша вторичная конечная точка, оцениваемая через 52 недели, продемонстрирует клинические и другие результаты, важные для планирования фазы III (включая клинические, биохимические и эхокардиографические конечные точки). Андрогель 5 г был выбран из-за соответствия и предварительное РКИ дозирование для обеспечения эффективности с широким запасом безопасности.

Осуществимость: Исследователи, получающие этот грант, являются лечащими врачами в крупных клиниках третичной помощи при сердечной недостаточности с большим контингентом пациентов и большим опытом набора пациентов в клинические исследования. 7 выбранных центров имеют как опыт, так и опыт включения пациентов с СН в исследования CIHR и NIH.

Важность. Предлагаемое нами исследование (VITA-HF) тестирует новую стратегическую цель, которая может улучшить качество и потенциально увеличить продолжительность жизни пациентов с сердечной недостаточностью путем модулирования комплементарных периферических и центральных механизмов СН.