O aumento de VO2 com adição de testosterona - ensaio de insuficiência cardíaca (VITA-HF) (VITA-HF)

Fundamento: A insuficiência cardíaca é uma condição prevalente de grande importância para a saúde pública que leva a morbidade e mortalidade significativas, apesar do uso da terapia atual baseada em evidências. É necessário um maior desenvolvimento de novas terapias para aliviar os sintomas, melhorar o estado funcional e, finalmente, os resultados clínicos. A função cardíaca por si só não pode explicar todos os aspectos da síndrome de insuficiência cardíaca: daí uma busca por mecanismos periféricos e vias cardíacas e não cardíacas interconectadas. A testosterona desempenha um papel integral em múltiplos sistemas de órgãos para o crescimento, desenvolvimento e manutenção da saúde, com efeitos conhecidos na musculatura periférica, vasculatura, tônus ​​simpático, função endotelial e restauração da função metabólica muscular, o que seria benéfico na IC. A IC crônica tem sido associada a níveis reduzidos de testosterona, e baixos níveis de testosterona têm sido associados a VO2 reduzido, níveis aumentados de BNP e ANP e piores resultados clínicos. A suplementação de testosterona atua como um vasodilatador periférico e aumenta agudamente o débito cardíaco, o que melhoraria a entrega de oxigênio aos músculos esqueléticos e, secundariamente, retardaria a transferência para o metabolismo anaeróbico e a depleção de fosfatos de alta energia. O aumento da massa muscular associado à terapia com testosterona também pode resultar em aumento da resistência e diminuição da fatigabilidade muscular em pacientes com IC. Pequenos estudos iniciais demonstraram segurança, tolerabilidade e melhora na distância percorrida em pacientes com IC. Afirmamos que agora é hora de um estudo de fase II com potência adequada para testar se essa terapia pode melhorar os sintomas e o estado funcional de pacientes com insuficiência cardíaca.

Objetivo Específico: Avaliar a eficácia e segurança da suplementação de testosterona na capacidade funcional, biomarcadores, qualidade de vida e desfechos clínicos de pacientes com insuficiência cardíaca.

Sinopse: Propomos um estudo de fase II, randomizado, controlado, multicêntrico, duplo-cego, "The VO2Increase with Testosterone Addition - Heart Failure (VITA-HF) Trial". Planejamos inscrever 318 pacientes com IC crônica e NYHA II-III em um estudo 1:1 de terapia com testosterona (versus placebo): nosso objetivo principal é testar os efeitos no pico de VO2 em 26 semanas (um resultado substituto comumente usado na fase II HFRCT que representa os efeitos centrais e periféricos de nossas intervenções). Dadas as suposições feitas (um desvio padrão do pico de VO2 de 2,7 mls/kg/min, teste t pareado e alfa bilateral de 0,05), 318 pacientes terão 85% de poder para detectar uma diferença de 1,0 ml/kg/min entre grupos na mudança no pico de VO2 ao longo de 26 semanas. A diferença minimamente importante clinicamente para o pico de VO2 pode ser tão pequena quanto 0,26 mls/kg/min, mas é possivelmente maior e, portanto, adotamos uma abordagem conservadora semelhante à de outros estudos CIHR e NIH. Medidas adicionais de qualidade de vida, biomarcadores (BNP) e resultados clínicos serão realizadas em 26 e 52 semanas. A medição quantitativa da imagem ecocardiográfica laboratorial central também avaliará o efeito na remodelação ventricular esquerda e nos marcadores da função sistólica e diastólica. A avaliação em 26 semanas permitirá a demonstração dos efeitos precoces, enquanto nosso desfecho secundário avaliado em 52 semanas demonstrará desfechos clínicos e outros importantes para o planejamento da fase III (incluindo desfechos clínicos, bioquímicos e ecocardiográficos). Androgel 5g foi selecionado devido à adesão e dosagem RCT prévia para garantir a eficácia com uma ampla margem de segurança.

Viabilidade: Os investigadores desta concessão são médicos assistentes em grandes clínicas de insuficiência cardíaca de atendimento terciário com grandes populações de pacientes e ampla experiência no recrutamento de pacientes para estudos clínicos. Os 7 locais selecionados têm experiência e conhecimento na inscrição de pacientes com IC em estudos CIHR e NIH.

Importância: Nosso estudo proposto (VITA-HF) testa um novo alvo estratégico que pode melhorar a qualidade e, potencialmente, a quantidade de vida de pacientes com insuficiência cardíaca, modulando mecanismos periféricos e centrais de IC complementares.