VO2-stigningen med testosterontilsætning - hjertesvigt (VITA-HF) forsøg (VITA-HF)

Baggrund: Hjertesvigt er en udbredt tilstand af stor betydning for folkesundheden, som fører til betydelig sygelighed og dødelighed på trods af brugen af ​​nuværende evidensbaseret terapi. Yderligere udvikling af nye terapier til at lindre symptomer, forbedre funktionel status og i sidste ende kliniske resultater er nødvendige. Hjertefunktion alene kan ikke forklare alle aspekter af hjertesvigtsyndromet: derfor er en søgen efter perifere mekanismer og indbyrdes forbundne hjerte- og ikke-hjerteveje fulgt. Testosteron spiller en integreret rolle i flere organsystemer for vækst, udvikling og vedligeholdelse af sundhed med kendte effekter på perifer muskulatur, vaskulatur, sympatisk tonus, endotelfunktion og genoprettelse af muskelmetabolisk funktion, hvilket ville være gavnligt ved HF. Kronisk HF er blevet forbundet med reducerede testosteronniveauer, og lave testosteronniveauer er blevet forbundet med reduceret VO2, øgede BNP- og ANP-niveauer og værre kliniske resultater. Testosterontilskud virker som en perifer vasodilator og øger akut hjertevolumen, hvilket ville forbedre ilttilførslen til skeletmuskler og sekundært forsinke overførslen til anaerob metabolisme og udtømning af højenergifosfater. Stigningen i muskelmasse forbundet med testosteronbehandling kan også resultere i øget udholdenhed og nedsat muskeltræthed hos HF-patienter. Tidlige små forsøg viser sikkerhed, tolerabilitet og en forbedring i træningsgangafstand hos patienter med HF. Vi hævder, at tiden nu er moden til et tilstrækkeligt drevet fase II-forsøg for at teste, om denne terapi kan forbedre symptomer og funktionel status for patienter med hjertesvigt.

Specifikt mål: Evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​testosterontilskud på funktionel kapacitet, biomarkører, livskvalitet og kliniske resultater for patienter med hjertesvigt.

Synopsis: Vi foreslår et fase II randomiseret kontrolleret, multicenter, dobbeltblindet forsøg, "VO2-stigningen med testosterontilsætning - Hjertesvigt (VITA-HF) forsøg". Vi planlægger at inkludere 318 patienter med kronisk HF og NYHA II-III i et 1:1 forsøg med testosteronterapi (versus placebo): vores primære mål er at teste virkningerne på peak VO2 efter 26 uger (et almindeligt anvendt surrogatresultat i fase II HFRCT, der repræsenterer både centrale og perifere effekter af vores interventioner). Givet antagelserne (en maksimal VO2-standardafvigelse på 2,7 ml/kg/min, parret t-test og 2-sidet alfa 0,05), vil 318 patienter have 85 % kraft til at detektere en forskel på 1,0 ml/kg/min. grupper i ændringen i maksimal VO2 over 26 uger. Den minimalt klinisk vigtige forskel for maksimal VO2 kan være så lille som 0,26 ml/kg/min, men er muligvis højere, og derfor har vi taget en konservativ tilgang, der ligner den i andre CIHR- og NIH-forsøg. Yderligere mål for livskvalitet, biomarkører (BNP) og kliniske resultater vil blive udført efter 26 og 52 uger. Kvantitativ måling af kerne-laboratorie-ekkokardiografisk billeddannelse vil også vurdere effekten på venstre ventrikulær remodellering og markører for systolisk og diastolisk funktion. Vurdering efter 26 uger vil gøre det muligt at demonstrere de tidlige effekter, mens vores sekundære endepunkt evalueret efter 52 uger vil demonstrere kliniske og andre resultater, der er vigtige for fase III-planlægning (herunder kliniske, biokemiske og ekkokardiografiske endepunkter). Androgel 5g blev valgt på grund af compliance og forudgående RCT-dosering for at sikre effekt med en bred sikkerhedsmargin.

Gennemførlighed: Efterforskerne af denne bevilling er behandlende læger i store, tertiære hjertesvigtsklinikker med store patientpopulationer og omfattende erfaring med at rekruttere patienter til kliniske undersøgelser. De 7 udvalgte steder har både erfaring og ekspertise i at indskrive HF-patienter i CIHR- og NIH-forsøg.

Vigtigt: Vores foreslåede forsøg (VITA-HF) tester et nyt strategisk mål, som kan forbedre kvaliteten og potentielt livsmængden for patienter med hjertesvigt ved at modulere komplementære perifere og centrale HF-mekanismer.