VO2-ökningen med testosterontillsats - Hjärtsvikt (VITA-HF)-försök (VITA-HF)

Bakgrund: Hjärtsvikt är ett utbrett tillstånd av stor betydelse för folkhälsan som leder till betydande sjuklighet och dödlighet trots användningen av nuvarande evidensbaserad terapi. Ytterligare utveckling av nya terapier för att lindra symtom, förbättra funktionsstatus och slutligen kliniska resultat behövs. Hjärtfunktionen ensam kan inte förklara alla aspekter av hjärtsviktssyndromet: därför har ett sökande efter perifera mekanismer och sammankopplade hjärt- och icke-hjärtvägar skett. Testosteron spelar en integrerad roll i flera organsystem för tillväxt, utveckling och underhåll av hälsa med kända effekter på perifer muskulatur, kärl, sympatisk tonus, endotelfunktion och återställande av muskelmetabolisk funktion, vilket skulle vara fördelaktigt vid HF. Kronisk HF har associerats med minskade testosteronnivåer, och låga testosteronnivåer har kopplats till minskad VO2, ökade BNP- och ANP-nivåer och sämre kliniska resultat. Testosterontillskott fungerar som en perifer vasodilator och ökar akut hjärtminutvolymen, vilket skulle förbättra syretillförseln till skelettmusklerna och sekundärt försena överföringen till anaerob metabolism och utarmning av högenergifosfater. Ökningen av muskelmassa i samband med testosteronbehandling kan också resultera i ökad uthållighet och minskad muskelutmattning hos patienter med HF. Tidiga små försök visar säkerhet, tolerabilitet och en förbättring av träningsgångavstånd hos patienter med HF. Vi hävdar att tiden nu är mogen för en adekvat driven fas II-studie för att testa om denna terapi kan förbättra symtom och funktionell status för patienter med hjärtsvikt.

Specifikt mål: Utvärdera effektiviteten och säkerheten av testosterontillskott på funktionell kapacitet, biomarkörer, livskvalitet och kliniska resultat för patienter med hjärtsvikt.

Sammanfattning: Vi föreslår en fas II randomiserad kontrollerad, multicenter, dubbelblind studie, "Vo2-ökningen med testosterontillskott - Hjärtsvikt (VITA-HF) Trial". Vi planerar att registrera 318 patienter med kronisk HF och NYHA II-III i en 1:1-studie av testosteronterapi (mot placebo): vårt primära mål är att testa effekterna på topp VO2 vid 26 veckor (ett vanligt använt surrogatresultat i fas II HFRCT som representerar både centrala och perifera effekter av våra interventioner). Givet de antaganden som gjorts (en maximal VO2-standardavvikelse på 2,7 ml/kg/min, parat t-test och 2-sidig alfa 0,05), kommer 318 patienter att ha 85 % förmåga att upptäcka en skillnad på 1,0 ml/kg/min mellan grupper i förändringen i topp VO2 under 26 veckor. Den minimalt kliniskt viktiga skillnaden för topp VO2 kan vara så liten som 0,26 ml/kg/min men är möjligen högre och därför har vi tagit ett konservativt tillvägagångssätt liknande det i andra CIHR- och NIH-studier. Ytterligare mätningar av livskvalitet, biomarkörer (BNP) och kliniska resultat kommer att utföras vid 26 och 52 veckor. Kvantitativ mätning av ekokardiografi i kärnlaboratorier kommer också att bedöma effekten på ombyggnad av vänster kammare och markörer för systolisk och diastolisk funktion. Bedömning efter 26 veckor kommer att möjliggöra att de tidiga effekterna kan påvisas medan vårt sekundära effektmått utvärderat efter 52 veckor kommer att visa kliniska och andra resultat som är viktiga för fas III-planering (inklusive kliniska, biokemiska och ekokardiografiska effektmått). Androgel 5g valdes på grund av överensstämmelse och tidigare RCT-dosering för att säkerställa effekt med en bred säkerhetsmarginal.

Genomförbarhet: Utredarna av detta anslag är behandlande läkare vid stora hjärtsviktskliniker för tertiärvård med stora patientpopulationer och lång erfarenhet av att rekrytera patienter till kliniska studier. De 7 utvalda platserna har både erfarenhet och expertis i att registrera HF-patienter i CIHR- och NIH-studier.

Vikt: Vårt föreslagna försök (VITA-HF) testar ett nytt strategiskt mål som skulle kunna förbättra kvaliteten och potentiellt livskvantiteten för patienter med hjärtsvikt genom att modulera komplementära perifera och centrala HF-mekanismer.