PD 0332991 и цетуксимаб у пациентов с неизлечимой SCCHN

Критерии включения:

• Гистологически или цитологически подтвержден диагноз плоскоклеточного рака головы и шеи.
• Болезнь следует считать неизлечимой. Неизлечимым считается метастатическое заболевание или местный или регионарный рецидив на ранее облученном участке, который является неоперабельным (или пациент отказывается от резекции).
• Измеримое заболевание определяется как поражение, размер которого можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (наибольший регистрируемый диаметр): ≥10 мм с помощью компьютерной томографии, ≥20 мм с помощью рентгенографии грудной клетки или ≥10 мм с помощью штангенциркуля при клиническом обследовании. (Только фаза I: пациенты, у которых заболевание не поддается измерению по критериям RECIST 1.1, но с заболеванием, которое можно оценить с помощью визуализации или физического осмотра, также будут иметь право на участие.)
• Только фаза I: разрешена любая предшествующая терапия метастатического заболевания (или ее отсутствие), включая цетуксимаб. Если пациент не получал ранее стандартную терапию, ему/ей должно быть предложено и отказано в предварительной стандартной терапии.

• Только фаза II:

  • Группа 1: прогрессирование заболевания после как минимум одного цикла предшествующего лечения цисплатином или карбоплатином по поводу неизлечимого заболевания. Предварительное лечение цетуксимабом при неизлечимом заболевании не допускается.
  • Группы 2 и 3: прогрессирование заболевания после как минимум одного цикла лечения цетуксимабом по поводу неизлечимого заболевания.
• Только фаза II: как минимум одна линия предшествующей терапии неизлечимого заболевания.

• Только фаза II:

  • Группы 1 и 2: должно быть установлено, что заболевание не связано с ВПЧ. SCCHN, не связанный с ВПЧ, определяется как p16-негативный OPSCC или не-OPSCC (гортань, гортаринг, ротовая полость) или p16-негативный неизвестный первичный SCC с шейным узлом уровня 2 или 3. p16 будет оцениваться с помощью ИГХ; образец, демонстрирующий любое окрашивание, будет считаться p16-положительным.
  • Группа 3: заболевание должно быть связано с SCCHN, связанным с ВПЧ (определяется как OPSCC или неизвестный первичный манифест с образованием шеи, которое является либо p16-положительным, либо HPV ISH или PCR-положительным).
• С момента окончания предшествующей терапии прошло не менее 14 дней.
• Возраст не менее 18 лет.
• Разрешение всех острых токсических эффектов предшествующей противораковой терапии или хирургических процедур в соответствии с версией 4.0 NCI CTCAE, степень ≤ 1 (за исключением алопеции или других проявлений токсичности, не считающихся риском безопасности для пациента по усмотрению исследователя)
• Состояние работоспособности ECOG ≤ 2

• Адекватная функция костного мозга и органов, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500 мм3
  • Тромбоциты ≥ 100 000 мм3
  • Гемоглобин > 9 г/дл
  • Общий билирубин ≤ 1,5 x IULN, за исключением пациентов с болезнью Жильбера.
  • АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 x IULN для пациентов без метастазов в печени и ≤ 5,0 x IULN для пациентов с метастазами в печени
  • Щелочная фосфатаза ≤ 2,5 x IULN для пациентов без метастазов в костях и ≤ 5,0 x IULN для пациентов с метастазами в кости
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x IULN ИЛИ расчетный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин/1,73 м2 для пациентов с уровнем креатинина выше институциональной нормы
• Базовый скорректированный интервал QT (QTc) <480 мс.
• Женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью, воздержание) до включения в исследование и на время участия в нем. Если женщина забеременеет или заподозрит, что она беременна во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Доступна архивная опухолевая ткань для предлагаемых корреляционных исследований.
• Способность понимать и готовность подписать одобренный IRB письменный документ об информированном согласии (или документ законного представителя, если применимо).

Критерий исключения:

• Фаза II, только группа 1: предшествующее лечение цетуксимабом.
• Разрешение всех острых токсических эффектов предшествующей противораковой терапии или хирургических процедур в соответствии с NCI CTCAE версии 4.0, степень ≤ 1 (за исключением алопеции или других проявлений токсичности, которые не считаются риском безопасности для пациента по усмотрению исследователя)
• Другие злокачественные новообразования в анамнезе менее 1 года назад, за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, лечение которого проводилось только местной резекцией, карциномы шейки матки in situ или синхронных первичных H&N.
• В настоящее время получает любые другие следственные агенты.
• У пациента не должно быть в анамнезе или клинических признаков метастазов в центральную нервную систему или лептоменингеального карциноматоза, за исключением лиц, у которых ранее были лечены метастазы в ЦНС, которые не имеют симптомов и не нуждались в стероидах или противосудорожных препаратах (за исключением Кеппра) в течение 1 месяца до первой дозы PD 0332991.
• Аллергические реакции в анамнезе, приписываемые соединениям, схожим по химическому или биологическому составу с PD 0332991, цетуксимабом или другими агентами, использованными в исследовании.

• Лечение в течение последних 7 дней до первого дня протокольной терапии с помощью:

  • Продукты питания или лекарства, которые, как известно, являются ингибиторами CYP3A4 (например, грейпфрутовый сок, верапамил, кетоконазол, миконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, индинавир, ритонавир, нелфинавир, атазанавир, ампренавир, нефазодон, дилтиазем и делавирдин) или индукторы (т.е. дексаметазон, глюкокортикоиды, прогестерон, рифампин, фенобарбитал, зверобой).
  • Лекарственные средства, которые, как известно, удлиняют интервал QT.
  • Препараты, являющиеся ингибиторами протонной помпы.
• Неконтролируемые электролитные нарушения, которые могут усугублять действие препаратов, удлиняющих интервал QTc (например, гипокальциемия, гипокалиемия, гипомагниемия).
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, продолжающуюся или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психиатрические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования.
• Беременность и/или кормление грудью. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 28 дней после включения в исследование. Пациентки женского пола должны быть хирургически стерильны или находиться в постменопаузе, либо должны согласиться использовать эффективные противозачаточные средства в период исследования и в течение как минимум 90 дней после завершения лечения. Решение об эффективной контрацепции будет основываться на решении главного исследователя или назначенного сотрудника.
• Фаза I и группа 1 фазы II: известная ВИЧ-положительность и прием комбинированной антиретровирусной терапии из-за возможности фармакокинетического взаимодействия с PD 0332991. Кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией. Соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию при наличии показаний.

Группы 2 и 3 фазы II: пациенты с ВИЧ-инфекцией и антиретровирусной терапией не исключаются, поскольку фармакокинетические тесты не проводятся.