PD 0332991 y cetuximab en pacientes con SCCHN incurable

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello.
• La enfermedad debe considerarse incurable. Incurable se define como una enfermedad metastásica o una recurrencia local o regional en un sitio previamente irradiado que es irresecable (o el paciente rechaza la resección).
• Enfermedad medible definida como lesiones que se pueden medir con precisión en al menos una dimensión (el diámetro más largo que se registrará) como ≥10 mm con tomografía computarizada, como ≥20 mm mediante radiografía de tórax o ≥10 mm con calibradores mediante examen clínico. (Solo fase I: los pacientes sin enfermedad mensurable según los criterios RECIST 1.1 pero con enfermedad evaluable mediante imágenes o examen físico también serán elegibles).
• Solo fase I: se permite cualquier (o ninguna) terapia previa para la enfermedad metastásica, incluido cetuximab. Si un paciente no ha recibido terapia estándar previa, se le debe haber ofrecido y rechazado terapia estándar previa.

• Sólo fase II:

  • Grupo 1: progresión de la enfermedad después de al menos un ciclo de tratamiento previo con cisplatino o carboplatino para una enfermedad incurable. No se permite el tratamiento previo con cetuximab para enfermedades incurables.
  • Brazos 2 y 3: progresión de la enfermedad después de al menos un ciclo de tratamiento con cetuximab para una enfermedad incurable.
• Sólo fase II: al menos una línea de terapia previa para enfermedades incurables.

• Sólo fase II:

  • Brazos 1 y 2: se debe determinar que la enfermedad no está relacionada con el VPH. El SCCHN no relacionado con el VPH se define como OPSCC p16 negativo o no OPSCC (laringe, hipofaringe, cavidad oral) o SCC primario desconocido p16 negativo que se presenta con un ganglio del cuello de nivel 2 o 3. p16 será evaluado por IHC; una muestra que muestre alguna tinción se considerará p16 positiva.
  • Grupo 3: la enfermedad debe ser SCCHN relacionada con el VPH (definida como OPSCC o primaria desconocida que se presenta con una masa en el cuello que es p16 positiva o VPH ISH o PCR positiva).
• Transcurridos un mínimo de 14 días desde el final de cualquier terapia previa.
• Al menos 18 años de edad.
• Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de tratamientos anticancerígenos o procedimientos quirúrgicos previos según NCI CTCAE versión 4.0 Grado ≤ 1 (excepto alopecia u otras toxicidades que no se consideran un riesgo de seguridad para el paciente a criterio del investigador)
• Estado funcional ECOG ≤ 2

• Función adecuada de la médula ósea y los órganos como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500 mm3
  • Plaquetas ≥ 100.000 mm3
  • Hemoglobina > 9 g/dL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x UILN excepto en el caso de pacientes con enfermedad de Gilbert
  • AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 2,5 x IULN para pacientes sin metástasis hepáticas y ≤ 5,0 x IULN para pacientes con metástasis hepáticas
  • Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x IULN para pacientes sin metástasis óseas y ≤ 5,0 x IULN para pacientes con metástasis óseas
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x UILN O aclaramiento de creatinina calculado ≥ 50 ml/min/1,73 m2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Intervalo QT corregido (QTc) basal < 480 ms.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera, abstinencia) antes del ingreso al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Tejido tumoral de archivo disponible para los estudios correlativos propuestos.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB (o el de un representante legalmente autorizado, si corresponde).

Criterio de exclusión:

• Fase II, grupo 1 únicamente: tratamiento previo con cetuximab.
• Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de tratamientos anticancerígenos o procedimientos quirúrgicos previos según NCI CTCAE versión 4.0 Grado ≤ 1 (excepto alopecia u otras toxicidades que no se consideran un riesgo de seguridad para el paciente a criterio del investigador)
• Antecedentes de otras neoplasias malignas ≤ 1 año antes, con excepción de carcinoma de células basales o de células escamosas de piel que fueron tratados solo con resección local, carcinoma in situ del cuello uterino o primarios H&N sincrónicos.
• Actualmente recibiendo otros agentes en investigación.
• El paciente no debe tener antecedentes ni evidencia clínica de metástasis en el sistema nervioso central o carcinomatosis leptomeníngea, excepto en el caso de personas que hayan tenido metástasis en el SNC tratadas previamente, sean asintomáticas y no hayan necesitado esteroides ni medicamentos anticonvulsivos (con la excepción de Keppra) durante 1 mes antes de la primera dosis de PD 0332991.
• Un historial de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a PD 0332991, cetuximab u otros agentes utilizados en el estudio.

• Tratado dentro de los últimos 7 días antes del Día 1 de la terapia del protocolo con:

  • Alimentos o medicamentos que se sabe que son inhibidores de CYP3A4 (p. ej. jugo de toronja, verapamilo, ketoconazol, miconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, indinavir, ritonavir, nelfinavir, atazanavir, amprenavir, nefazodona, diltiazem y delavirdina) o inductores (es decir, dexametasona, glucocorticoides, progesterona, rifampicina, fenobarbital, hierba de San Juan).
  • Medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT.
  • Medicamentos que son inhibidores de la bomba de protones.
• Trastornos electrolíticos no controlados que pueden agravar los efectos de un fármaco que prolonga el QTc (p. ej., hipocalcemia, hipopotasemia, hipomagnesemia)
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Embarazadas y/o lactantes. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 28 días posteriores al ingreso al estudio. Las pacientes femeninas deben ser quirúrgicamente estériles o ser posmenopáusicas, o deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el período del ensayo y durante al menos 90 días después de finalizar el tratamiento. La decisión sobre la anticoncepción eficaz se basará en el juicio del investigador principal o un asociado designado.
• Fase I y Grupo 1 de la Fase II: VIH positivo conocido y en tratamiento antirretroviral combinado debido a la posibilidad de interacciones farmacocinéticas con PD 0332991. Además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de sufrir infecciones letales cuando se les trata con terapia supresora de médula ósea. Se llevarán a cabo estudios apropiados en pacientes que reciban terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.

Brazos 2 y 3 de la Fase II: no se excluyen pacientes con infección por VIH y terapia antirretroviral, ya que no se realizan pruebas farmacocinéticas.