PD 0332991 a cetuximab u pacientů s nevyléčitelným SCCHN

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza spinocelulárního karcinomu hlavy a krku.
• Nemoc musí být považována za nevyléčitelnou. Nevyléčitelné je definováno jako metastatické onemocnění nebo lokální nebo regionální recidiva v dříve ozářeném místě, které je neresekovatelné (nebo pacient odmítá resekci).
• Měřitelné onemocnění definované jako léze, které lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako ≥10 mm pomocí CT skenu, jako ≥20 mm pomocí rentgenu hrudníku nebo ≥10 mm pomocí posuvného měřítka při klinickém vyšetření. (Pouze fáze I: způsobilí budou také pacienti bez měřitelného onemocnění podle kritérií RECIST 1.1, ale s onemocněním, které lze vyhodnotit pomocí zobrazovacího nebo fyzikálního vyšetření.)
• Pouze fáze I: je povolena jakákoli (nebo žádná) předchozí léčba metastatického onemocnění, včetně cetuximabu. Pokud pacient nedostal předchozí standardní terapii, musí mu být nabídnuta a odmítnuta předchozí standardní terapie.

• Pouze fáze II:

  • Rameno 1: progrese onemocnění po alespoň jednom cyklu předchozí léčby nevyléčitelné nemoci cisplatinou nebo karboplatinou. Předchozí léčba cetuximabem pro nevyléčitelné onemocnění není povolena.
  • Ramena 2 a 3: progrese onemocnění po alespoň jednom cyklu léčby cetuximabem pro nevyléčitelné onemocnění.
• Pouze fáze II: alespoň jedna linie předchozí terapie pro nevyléčitelné onemocnění.

• Pouze fáze II:

  • Rampa 1 a 2: musí být stanoveno, že onemocnění nesouvisí s HPV. SCCHN nesouvisející s HPV je definován buď jako p16-negativní OPSCC nebo non-OPSCC (larynx, hypofarynx, ústní dutina) nebo p16-negativní neznámý primární SCC s krčním uzlem 2. nebo 3. úrovně. p16 bude hodnocen IHC; vzorek vykazující jakékoli zbarvení bude považován za p16-pozitivní.
  • Rameno 3: onemocnění musí být SCCHN související s HPV (definované jako OPSCC nebo neznámý primární projev s krční hmotou, která je buď p16 pozitivní nebo HPV ISH nebo PCR pozitivní).
• Od ukončení jakékoli předchozí terapie uplynulo minimálně 14 dní.
• Minimálně 18 let.
• Vyřešení všech akutních toxických účinků předchozí protinádorové léčby nebo chirurgických zákroků na NCI CTCAE verze 4.0 stupeň ≤ 1 (kromě alopecie nebo jiných toxicit, které se podle uvážení zkoušejícího nepovažují za bezpečnostní riziko pro pacienta)
• Stav výkonu ECOG ≤ 2

• Přiměřená funkce kostní dřeně a orgánů, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500 mm3
  • Krevní destičky ≥ 100 000 mm3
  • Hemoglobin > 9 g/dl
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x IULN s výjimkou pacientů s Gilbertovou chorobou
  • AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 x IULN pro pacienty bez jaterních metastáz a ≤ 5,0 x IULN pro pacienty s jaterními metastázami
  • Alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x IULN pro pacienty bez kostních metastáz a ≤ 5,0 x IULN pro pacienty s kostními metastázami
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x IULN NEBO vypočtená clearance kreatininu ≥ 50 ml/min/1,73 m2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Základní korigovaný QT interval (QTc) < 480 ms.
• Ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce, abstinence). Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, musí o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Dostupné archivní nádorové tkáně pro navrhované korelační studie.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat dokument písemného informovaného souhlasu schváleného IRB (nebo zákonně oprávněného zástupce, je-li to relevantní).

Kritéria vyloučení:

• Fáze II, pouze rameno 1: předchozí léčba cetuximabem.
• Řešení všech akutních toxických účinků předchozí protinádorové léčby nebo chirurgických zákroků na NCI CTCAE verze 4.0 stupeň ≤ 1 (kromě alopecie nebo jiných toxicit, které nejsou považovány za bezpečnostní riziko pro pacienta podle uvážení zkoušejícího)
• Anamnéza jiné malignity ≤ 1 rok předtím s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, které byly léčeny pouze lokální resekcí, karcinomu in situ děložního čípku nebo synchronních H&N primárů.
• V současné době přijímám další vyšetřovací agenty.
• Pacient nesmí mít v anamnéze ani klinické známky metastáz do centrálního nervového systému nebo leptomeningeální karcinomatózy, s výjimkou jedinců, kteří již dříve měli metastázy v CNS, jsou asymptomatičtí a nepotřebovali steroidy nebo léky proti záchvatům (s výjimkou Keppra) po dobu 1 měsíce před první dávkou PD 0332991.
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako PD 0332991, cetuximab nebo jiným činidlům použitým ve studii.

• Léčeno během posledních 7 dnů před 1. dnem protokolární terapie:

  • Potraviny nebo léky, o kterých je známo, že jsou inhibitory CYP3A4 (např. grapefruitová šťáva, verapamil, ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin, indinavir, ritonavir, nelfinavir, atazanavir, amprenavir, nefazodon, diltiazem a delavirdin) nebo induktory (např. dexamethason, glukokortikoidy, progesteron, rifampin, fenobarbital, třezalka tečkovaná).
  • Léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval.
  • Léky, které jsou inhibitory protonové pumpy.
• Nekontrolované poruchy elektrolytů, které mohou zesílit účinky léku prodlužujícího QTc (např. hypokalcémie, hypokalémie, hypomagnezémie)
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Těhotné a/nebo kojící. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 28 dnů od vstupu do studie. Pacientky musí být chirurgicky sterilní nebo postmenopauzální nebo musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce během období studie a alespoň 90 dnů po ukončení léčby. Rozhodnutí o účinné antikoncepci bude založeno na úsudku hlavního zkoušejícího nebo určeného spolupracovníka.
• Fáze I a rameno 1 fáze II: Známá HIV pozitivita a kombinovaná antiretrovirová terapie kvůli potenciálu farmakokinetických interakcí s PD 0332991. Kromě toho jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň. U pacientů, kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou léčbu, budou v indikaci provedeny příslušné studie.

Rameno 2 a 3 fáze II: pacienti s infekcí HIV a antiretrovirovou terapií nejsou vyloučeni, protože nejsou prováděny žádné farmakokinetické testy.